【技术实现步骤摘要】
技术介绍
1、叶酸受体α，亦称为叶酸受体1(folate receptor 1，folr1)，属于叶酸受体家族，其成员对叶酸及/或其衍生物(例如，5-甲基四氢叶酸)具有高结合亲和力。根据报导，folr1在许多上皮来源的肿瘤中过度表达，例如卵巢癌、乳腺癌、肾癌、肺癌、结直肠癌，以及脑癌。因此，该受体可为治疗这类上皮来源的肿瘤的目标。
2、因此，开发有效的folr1拮抗剂，例如用于癌症治疗及诊断的抗folr1抗体非常重要。
技术实现思路
1、本专利技术至少部分基于对folr1具有特异性的多种抗体的开发。此类抗体显示出对目标folr1抗原的高结合亲和力及/或对folr1+细胞的高抑制活性。
2、因此，本专利技术的一方面的特征在于一种与folr1结合的分离的抗体(抗folr1抗体)，其中该抗体与参照抗体结合相同的人类folr1表位，即folr1-ab1、folr1-ab4、folr1-ab14、folr1-ab20，或folr1-ab23，于本文提供它们各自的结构特征。
3、在一些具体实施例中，本文所述的抗folr1抗体可包含重链可变区(vh)，其包含以下一种或多种：
4、(a)一重链互补决定区1(heavy chain complementary determining region
5、1，hc cdr 1)，表示为x1ytftx2yx3，其中x1为g或i，x2为d或s，且x3为w、n，或s；
6、(b)一重链互
7、(c)一重链互补决定区3(hc cdr3)，表示为
8、arx1x2x3yx4x5x6x7x8x9x10，其中x1为s、k或m，x2为g或p，x3为g或y，x4为g或不存在，x5为p或不存在，x6为a、r，或k，x7为w、y或i，x8为f或m，x9为d或a，且x10为y或v。
9、这样的抗folr1抗体可包含一重链可变区(vh)，其中hc cdr1、hc cdr2，以及hccdr3共同与该参照抗体的hc cdr1、hc cdr2，以及hc cdr3至少85％(例如，至少90％，至少95％，至少98％或更多)相同。在一些情况下，该抗体可包含一vh，该vh包括与上述参照抗体之一相同的hc cdr1、hc cdr2，以及hc cdr3。在其他具体实施例中，本文所述的抗folr1抗体可以包含一vh，其包含hc cdr1、hc cdr2，以及hc cdr3，它们共同包含相对于参照抗体的hc cdr1、hc cdr2，以及hc cdr3最多5、4、3、2或1个突变。
10、替代地或另外地，本文所述的抗folr1抗体可包含一轻链可变区(vl)，其包含以下一种或多种：
11、(a)一轻链互补决定区1(lc cdr 1)，表示为esvdnygisf或
12、qsllysssqkny；
13、(b)一轻链互补决定区2(lc cdr 2)，表示为x1as，其中x1为v、a或w；以及
14、(c)一轻链互补决定区3(lc cdr 3)，表示为qqx1x2x3x4px5t，其中x1为y或s，x2为y或k，x3为e或s，x4为y或v，且x5为w、y，
15、或不存在。
16、这样的抗体可包含vl，其中lc cdr1、lc cdr2，以及lc cdr3共同与该参照抗体的lc cdr1、lc cdr2，以及lc cdr3至少85％(例如，至少90％，至少95％，至少98％或更多)相同。在一些情况下，该抗体可包含与上述参照抗体之一相同的lc cdr1、lc cdr2，以及lccdr3。在其他具体实施例中，本文所述的抗folr1抗体可以包含lc cdr1、lc cdr2，以及lccdr3，它们共同包含相对于参照抗体的lc cdr1、lc cdr2，以及lc cdr3最多5、4、3、2或1个突变。
17、在一些实施例中，本文所述的抗folr1抗体包含与上述参照抗体之一相同的重链及/或轻链cdrs。在一些情况下，这样的抗folr1抗体可包含与该参照抗体相同的vh及/或vl。
18、本文所述的任何抗folr1抗体可特异性结合人类folr1。在一些情况下，该抗folr1抗体可与人类folr1以及非人类folr1，例如啮齿类动物folr1或灵长类动物folr1交叉反应。该抗体可为人类抗体或人源化抗体。在一些实施例中，它可为嵌合抗体。
19、在一些具体实施例中，该抗folr1抗体可为全长抗体(例如，一igg分子)或其抗原结合片段。或者，其可为单链抗体。
20、在另一方面，本
技术实现思路
特征在于共同编码本文所述的任何抗folr1抗体的核酸或核酸组(例如，两个核酸)，以及包含编码该抗folr1抗体的核酸的载体或载体组(例如，两个载体)。在某些情况下，该载体或载体组可为表达载体。本文还提供了包含该核酸或载体的宿主细胞。此外，本专利技术提供了制备如本文所述的抗folr1抗体的方法，包含培养该宿主细胞，其包含带有该抗体的编码序列的载体或载体组，其中该编码序列与一合适的启动子可操作地连接，并从例如该宿主细胞或该培养基中收获产生的抗体。
21、另外，本专利技术提供了抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugate，adc)，其包含：本文所述的任何抗folr1抗体，以及至少一种治疗剂，其与该抗体共价结合。在一些实施例中，该治疗剂可为细胞毒性剂，例如，单甲基澳瑞他汀e。
22、在一些具体实施例，该抗体与该治疗剂可透过接头结合。在一些实施例中，该接头可为可裂解的接头，例如，蛋白酶敏感的接头、ph敏感的接头，或一谷胱甘肽敏感的接头。在一些情况下，该接头可为蛋白酶敏感的接头，其可包含具有2-5个氨基酸的肽。该肽可包含天然存在的氨基酸残基、非天然存在的氨基酸残基，或其组合。在一实施例中，该肽可包含缬氨酸-瓜氨酸。在其他实施例中，该接头可为不可裂解的接头。这种不可裂解的接头可包含任选经取代的烷烃或硫醚。
23、在一些具体实施例中，该接头可包含在该抗体与该接头之间形成共价键的官能基团。示例性的官能基团包括，但不限于，马来酰亚胺基团、碘乙酰胺基团、乙烯基砜基团、丙烯酸酯基团、丙烯酰胺基团、丙烯腈基团，以及甲基丙烯酸酯基团。在一实施例中，该接头可进一步为式i的分子间隔基：
24、
25、其中
26、r1为任选经取代的c1-6烷基、任选经取代的苯基、任选经取代的c2-6亚烷基、任选经取代的c2-6亚烯基、任选经取代的c2-6亚炔基，或任选经取代的三唑；且x为o、s，或n。
27、此外，本专利技术提供一种嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,car)，其可包含：(i)胞外结构本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种与FOLR1结合的分离的抗体，其中所述抗体与参照抗体结合相同的人类FOLR1表位，所述参照抗体选自由下列所组成的组：FOLR1-Ab1、FOLR1-Ab4、FOLR1-Ab14、FOLR1-Ab20，以及FOLR1-Ab23。
2.权利要求1的分离的抗体，其中所述抗体包含重链可变区(VH)，其包含以下一个或多个：
3.权利要求1或2的分离的抗体，其中所述抗体包含VH，其中所述HC CDR1、HC CDR2，以及HC CDR3共同与所述参照抗体的HC CDR1、HC CDR2，以及HC CDR3至少85％相同。
4.权利要求3的分离的抗体，其中所述VH包含与所述参照抗体相同的HC CDR1、HC CDR2，以及HC CDR3。
5.权利要求3的分离的抗体，其中所述VH包含所述HC CDR1、HC CDR2，以及HC CDR3，其共同包含相对于所述参照抗体的HC CDR1、HC CDR2，以及HC CDR3的最多5、4、3、2或1个突变。
6.权利要求1至5中任一项的分离的抗体，其中所述抗体包含轻链可变区(VL)，其
7.权利要求1至6中任一项的分离的抗体，其中所述抗体包含VL，其中所述LC CDR1、LCCDR2，以及LC CDR3共同与所述参照抗体的LC CDR1、LC CDR2，以及LC CDR3至少85％相同。
8.权利要求7的分离的抗体，其中所述VL包含与所述参照抗体相同的LC CDR1、LC CDR2，以及LC CDR3。
9.权利要求7的分离的抗体，其中所述VL包含所述LC CDR1、LC CDR2，以及LC CDR3，其共同包含相对于所述参照抗体的LC CDR1、LC CDR2，以及LC CDR3的最多5、4、3、2或1个突变。
10.权利要求1至9中任一项的抗体，其中所述抗体特异性结合人类FOLR1。
...【技术特征摘要】
1.一种与folr1结合的分离的抗体，其中所述抗体与参照抗体结合相同的人类folr1表位，所述参照抗体选自由下列所组成的组：folr1-ab1、folr1-ab4、folr1-ab14、folr1-ab20，以及folr1-ab23。
2.权利要求1的分离的抗体，其中所述抗体包含重链可变区(vh)，其包含以下一个或多个：
3.权利要求1或2的分离的抗体，其中所述抗体包含vh，其中所述hc cdr1、hc cdr2，以及hc cdr3共同与所述参照抗体的hc cdr1、hc cdr2，以及hc cdr3至少85％相同。
4.权利要求3的分离的抗体，其中所述vh包含与所述参照抗体相同的hc cdr1、hc cdr2，以及hc cdr3。
5.权利要求3的分离的抗体，其中所述vh包含所述hc cdr1、hc cdr2，以及hc cdr3，其共同包含相对于所述参照抗体的hc cdr1、h...
【专利技术属性】
技术研发人员：侯冰，王娜，孟逊，
申请(专利权)人：普众发现医药科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：
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