【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药合成，具体涉及一种基于肿瘤微环境激活的激酶抑制剂、组合物及应用。
技术介绍
1、激酶在调控多种细胞过程中起重要作用，以致使开发激酶抑制剂，用作广泛病症包括癌症治疗中的治疗剂。治疗癌症是具有挑战性的，因为杀死癌症细胞同时不影响或者较低程度地影响正常细胞是困难的。癌症治疗期间，杀死或者另外有害地影响正常细胞，会在患者中引起不良副作用，因此，提高药物靶向性，降低药物毒副作用，避免对正常细胞的影响，是癌症治疗药物研发需要应对的难题之一。
2、蛋白激酶抑制剂是一种能够阻断蛋白激酶作用的酶抑制剂。蛋白激酶在一个叫做磷酸化的过程中给蛋白质添加了一个磷酸基团，这可以打开或关闭蛋白质，从而影响其活性和功能水平。蛋白激酶抑制剂能够穿透血脑屏障(bbb)，用于治疗脑转移和/或软脑膜疾病；化疗药物很少能通过血脑屏障，放射治疗的长期副作用也可能是毁灭性的。
3、另外，水溶性是有机小分子药物极为重要的物理化学性质，也是小分子药物研发过程中的关键问题之一。良好的水溶性有助于药效的发挥和药代动力学性质的改善。在药物化学领域，通过化学结构修饰方法改善药物的水溶性，是从溶解的本质上考虑和解决问题的基本方法。
4、因此，本领域中，提供一种水溶性好且毒副作用低的激酶抑制剂，对提升癌症的治疗效果具有重要的意义。
技术实现思路
1、为解决上述技术问题，本专利技术提供一种基于肿瘤微环境激活的激酶抑制剂，所述激酶抑制剂为具有下式(i)所示结构的化合物、其立体异构体或其药学
2、r-a-c-d (i)
3、式中，
4、r为修饰性基团，用于改善药物的理化性质；
5、a为蛋白水解酶可断裂的氨基酸连接臂；
6、c为空间位阻基团或可自脱落基团；和
7、d为药物分子。
8、具体地，所述r为带有mi结构的修饰性基团，如下式(ii)所示结构：
9、
10、式中，
11、mi为具有共轭体系且可加成受体的结构；
12、rc为增加水溶性、化合物刚性或扩大空间距离的结构；
13、n1为1-12中的正整数，即n1＝1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12中的任意一种；n2为1-12中的正整数，即n2＝1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12中的任意一种；
14、x1为三官能团基团；
15、波浪线表示r与a的连接位置。
16、具体地，所述mi选自
17、其中，r1、r2和r3为ch或n；
18、或其中，该结构中环状结构为包括n、o或s任意一种的五元环，且r4、r5、r6和r7为ch、n、o或s中的一种；
19、或其中，r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14和r15为c、ch或n；ra和rb为
20、或其中，该结构中环状结构为包括n、o或s任意一种的五元环，且r16、r17和r18为c、ch、n、o或s的一种；r19、r20、r21和r22为c、ch或n；re和rf为
21、具体地，rc选自c1-12烷基、c1-12氧烷基-c1-12烷基、c1-12烷基-c3-8环烷基、(c1-4烷基-o)p-c1-12烷基、苯基-c1-12烷基、c3-8环烷基、c1-12烷基-c3-8环烷基-c1-12烷基、c1-12烷基-苯基-c1-12烷基或c1-12烷基羰基氨基-(c1-4烷基-o)q-c1-12烷基；
22、其中，p为1-12中的正整数，即p＝1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12中的任意一种，q为1-12中的正整数，即q＝1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12中的任意一种，苯基为一个或两个任一取代的苯基，所述取代的苯基中的取代基为卤素原子。
23、具体地，x1选自赖氨酸lys或谷氨酸glu；
24、当x1为赖氨酸时，其结构为其中，x1的羧基端与a连接，x1的两个氨基端分别与含有n1的侧链或含有n2的侧链一一对应地连接，即含有n1的侧链可以连接在赖氨酸主链的氨基上，也可以连接在赖氨酸侧链的氨基上；含有n2的侧链可以连接在赖氨酸主链的氨基上，也可以连接在赖氨酸侧链的氨基上；
25、当x1为谷氨酸glu，其结构为其中，氨基端与含有n1的侧链或含有n2的侧链连接；临近谷氨酸上氨基的羧基端与a连接，远离谷氨酸上氨基的羧基端与含有n1的侧链或含有n2的侧链连接。
26、具体地，a为-ala-ala-asn-，其中，ala端与赖氨酸侧相连，asn端与c连接。
27、具体地，c为其中，r23、r24和r25为ch或n，c的氨基端与asn连接，c的羰基端与d连接。
28、具体地，所述药物分子d为如下化学式中的一种：
29、
30、本专利技术还提供一种药物组合物，所述组合物包括前述的基于肿瘤微环境激活的激酶抑制剂和其药学上可接受的载体或药物组合物。
31、其中，药学上可接受的载体通常是安全、无毒的，且广义上可包括制药产业中用于制备药物组合物的任何已知物质，如填充剂、稀释剂、凝结剂、黏合剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、着色剂、润湿剂、崩解剂等。合适的药学上可接受的载体包括糖类，如乳糖或蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂和/或钙磷酸盐，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；淀粉糊，包括玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；硅石、滑石、硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇等等。在选择药学上可接受的载体时，主要需考虑此药物组合物的给药方式。
32、本专利技术提供的药物组合物中含有治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。
33、所述药物组合物的剂型包括但不限于药片、胶囊或注射剂所述药物组合物的给药途径包括但不限于肠外、皮下、静脉、肌肉、腹腔内、透皮、口腔、鞘内、颅内、鼻腔或外用途径给药。药物的给药剂量可根据病人的年龄、健康与体重、并行治疗的种类和治疗的频率等来决定。
34、所述药物组合物的施用对象为哺乳动物，优选为人。
35、本文式(i)化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物尤其可用于治疗癌症或癌细胞转移。可采用本文式(i)化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物治疗的癌症可根据感兴趣的药物分子d本身所具有的治疗活性而定。
36、本专利技术还提供一种前述的基于肿瘤微环境激活的激酶抑制剂在制备治疗癌症的药物中的应用，所述癌症包括卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、头颈癌、前列腺癌和胰腺癌。
37、在某些方面，本专利技术提供的式(i)化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物还可刺激t细胞的繁殖和对病灶的侵入、抑制肿瘤相关巨噬细胞和/或促进刺激免疫反应。
38、因此，本专利技术还提供一种治疗本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种基于肿瘤微环境激活的激酶抑制剂，其特征在于，所述激酶抑制剂为具有下式(I)所示结构的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
2.如权利要求1所述的基于肿瘤微环境激活的激酶抑制剂，其特征在于，所述R为带有MI结构的修饰性基团，如下式(II)所示结构：
3.如权利要求2所述的基于肿瘤微环境激活的激酶抑制剂，其特征在于，所述MI选自
4.如权利要求2所述的基于肿瘤微环境激活的激酶抑制剂，其特征在于，Rc选自C1-12烷基、C1-12氧烷基-C1-12烷基、C1-12烷基-C3-8环烷基、(C1-4烷基-O)p-C1-12烷基、苯基-C1-12烷基、C3-8环烷基、C1-12烷基-C3-8环烷基-C1-12烷基、C1-12烷基-苯基-C1-12烷基或C1-12烷基羰基氨基-(C1-4烷基-O)q-C1-12烷基；
5.如权利要求2所述的基于肿瘤微环境激活的激酶抑制剂，其特征在于，X1选自赖氨酸Lys或谷氨酸Glu；
6.如权利要求1所述的基于肿瘤微环境激活的激酶抑制剂，其特征在于，A为-Ala-Ala-Asn-。p>
7.如权利要求1所述的基于肿瘤微环境激活的激酶抑制剂，其特征在于，C为其中，R23、R24和R25为CH或N。
8.如权利要求1所述的基于肿瘤微环境激活的激酶抑制剂，其特征在于，所述药物分子D为如下化学式中的一种：
9.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物包括权利要求1-8中任一项所述的基于肿瘤微环境激活的激酶抑制剂、其药学上可接受的载体或药物组合物。
10.一种如权利要求1-8中任一项所述的基于肿瘤微环境激活的激酶抑制剂在制备治疗癌症的药物中的应用，所述癌症包括卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、头颈癌、前列腺癌和胰腺癌。
...【技术特征摘要】
1.一种基于肿瘤微环境激活的激酶抑制剂，其特征在于，所述激酶抑制剂为具有下式(i)所示结构的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
2.如权利要求1所述的基于肿瘤微环境激活的激酶抑制剂，其特征在于，所述r为带有mi结构的修饰性基团，如下式(ii)所示结构：
3.如权利要求2所述的基于肿瘤微环境激活的激酶抑制剂，其特征在于，所述mi选自
4.如权利要求2所述的基于肿瘤微环境激活的激酶抑制剂，其特征在于，rc选自c1-12烷基、c1-12氧烷基-c1-12烷基、c1-12烷基-c3-8环烷基、(c1-4烷基-o)p-c1-12烷基、苯基-c1-12烷基、c3-8环烷基、c1-12烷基-c3-8环烷基-c1-12烷基、c1-12烷基-苯基-c1-12烷基或c1-12烷基羰基氨基-(c1-4烷基-o)q-c1-12烷基；
5.如权利要求2...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘源，陈涛，刘辰，
申请(专利权)人：上海亲合力生物医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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