【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种2-氨基-2-(2-(1-癸基-1h-1,2,3-三唑-4-基)乙基)丙烷-1,3-二醇的新盐以及包含其的新用途的药物组合物。更具体地，本专利技术涉及一种2-氨基-2-(2-(1-癸基-1h-1,2,3-三唑-4-基)乙基)丙烷-1,3-二醇的富马酸盐或半富马酸盐以及包含其的新用途的药物组合物。
技术介绍
1、2-氨基-2-(2-(1-癸基-1h-1,2,3-三唑-4-基)乙基)丙烷-1,3-二醇化合物(以下，称为化合物1)选择性地与每种s1p亚型的受体(receptor)结合，可以有用地用作预防或治疗多发性硬化症(multiple sclerosis)或脑缺血(ischemic storke)的用途。
2、然而，化合物1具有非常高的吸湿性，并且在暴露于高湿度条件后具有物理不稳定性，尚未发现比化合物1的游离碱或其盐酸盐具有更高稳定性的新盐。因此，需要开发一种容易配制的化合物的新盐，其解决上述游离碱以及其盐酸盐的缺点，并且在自然状态下具有优异的固态特性以及改善的稳定性，其通过抑制吸湿性，即使当长期储存时也保持规定的纯度。
3、现有技术文献
4、专利文献
5、韩国公开专利公报第10-2017-0087813号(2017年07月31日)
技术实现思路
1、技术问题
2、本专利技术的目的在于，提供一种2-氨基-2-(2-(1-癸基-1h-1,2,3-三唑-4-基)乙基)丙烷-1,3-二醇(化合物1)的新盐、其制备
3、技术方案
4、为了解决上述问题，本专利技术提供一种2-氨基-2-(2-(1-癸基-1h-1,2,3-三唑-4-基)乙基)丙烷-1,3-二醇(化合物1)的半富马酸盐(化合物1a，nxc736)以及包含其作为药效成分的药物组合物，上述半富马酸盐为如下述化学式1所示的化合物。
5、化学式1a：
6、
7、在本专利技术一具体例中，上述半富马酸盐为晶型。
8、在本专利技术一具体例中，化合物1a表现出在2θ值为6.3±0.2°、9.4±0.2°、18.5±0.2°、19.0±0.2°、19.9±0.2°、20.7±0.2°、25.5±0.2°、28.7±0.2°,以及29.0±0.2°处具有主要衍射峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱。
9、在本专利技术一具体例中，化合物1a在差示扫描量热分析(dsc)中表现出起始熔点为约82℃(82.42℃)的熔融吸热反应起始点。
10、在本专利技术一具体例中，化合物1a在动态蒸气吸附分析(dvs)中90％相对湿度(rh)条件下表现出小于2％的吸湿率。
11、在本专利技术一具体例中，化合物1a在高湿度(40℃/75±5％rh或60℃/75±5％rh)条件下，即使在2周后也仍保持原来的晶型并保持99％以上的纯度。
12、在本专利技术一具体例中，化合物1a在ph6.8的酸缓冲液/40±2℃条件下，2周后表现出98％以上的纯度。
13、在本专利技术一具体例中，化合物1a可以作为结晶组合物存在。
14、在本专利技术一具体例中，提供一种包含化合物1a作为有效成分的药物组合物，上述药物组合物还可以包含一种以上药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
15、并且，本专利技术提供一种2-氨基-2-(2-(1-癸基-1h-1,2,3-三唑-4-基)乙基)丙烷-1,3-二醇(化合物1)的富马酸盐(化合物1b)以及包含其作为有效成分的药物组合物，上述富马酸盐为如下述化学式1所示的化合物。
16、化学式1b：
17、
18、在本专利技术一具体例中，上述富马酸盐为晶型。
19、在本专利技术一具体例中，化合物1a表现出在2θ为13.9±0.2°、18.9±0.2°、19.4±0.2°、22.1±0.2°以及22.5±0.2°处具有主要衍射峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱。
20、在本专利技术一具体例中，化合物1a在dvs中90％rh条件下表现出大于3％且小于5％的吸湿率。
21、在本专利技术一具体例中，本专利技术的化合物1的新盐，例如，包含化合物1的半富马酸盐或富马酸盐作为有效成分的本专利技术的药物组合物可以有用地用于预防或治疗多发性硬化症(multiple sclerosis)、脑缺血(ischemic storke)、局灶节段性肾小球硬化(focalsegmental glomerulosclerosis，fsgs)、炎症性肠病(inflammatory bowel disease)、间质纤维化和肾小管萎缩(interstitial fibrosis and tubular atrophy，ifta)或斑秃(alopecia areata，aa)。
22、在本专利技术一具体例中，炎症性肠病可以为溃疡性结肠炎(uc，ulcerativecolitis)或克罗恩病(cd，crohn’s disease)。
23、在上述药物用途中，与多发性硬化症以及脑缺血相关的药理效果记载于韩国专利(kr)授权号10-1830244中，并且后述对于其他药物用途的药理效果。
24、有机化学领域的普通技术人员应理解，许多有机化合物可以与反应、沉淀或结晶的溶剂形成络合物。这种络合物被称为“溶剂化物”。例如，与水的络合物被称为“水合物”。本专利技术的化合物的药学上可接受的溶剂化物在本专利技术的范畴内。
25、与化合物1的盐酸盐以及其他盐相比，本专利技术的化合物1的新盐在低吸湿性、标准溶液稳定性、光稳定性、氧化稳定性、根据ph的稳定性、溶解度等方面均表现出优异的效果，因此可以稳定地保持，而没有长期的含量变化以及杂质的增加。
26、本专利技术的化合物1的新盐可以得到高纯度的原料物质，即使当长期储存时有关物质的增加也显著地低，因此具有长期保持高纯度并在相对湿度范围内表现出低吸湿性的优点。因此，在药物的加工以及储存中非常有利以容易配制，并且即使在制备包含其的制剂后也保持相同的状态，从而可以长期稳定地保持制剂的含量均匀性，因此可以容易应用于大量生产。
27、将本专利技术的化合物1的新盐口服给药到小鼠以及大鼠的结果，确认到表现出免疫抑制作用，并且在单侧尿路梗阻(unilateral urinary obstruction，uuo)肾纤维化模型、腺嘌呤(adenine)诱导肾纤维化模型中表现出优异的抗纤维化效果，因此可以有用地用作可以预防或治疗多发性硬化症、脑缺血、局灶节段性肾小球硬化、炎症性肠病、间质纤维化和肾小管萎缩或斑秃的药物组合物的有效成分。
28、在本专利技术一具体例中，上述药物组合物中包含的化合物1的新盐可以为晶型，更具体地，可以为表现出在2θ值为6.3±本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种2-氨基-2-(2-(1-癸基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)丙烷-1,3-二醇的半富马酸盐，其特征在于，上述半富马酸盐为如下述化学式1a所示的化合物：
2.根据权利要求1所述的半富马酸盐，其特征在于，上述盐为晶型。
3.根据权利要求2所述的半富马酸盐，其特征在于，表现出包括2θ值为6.3±0.2°、9.4±0.2°、18.5±0.2°、19.0±0.2°、19.9±0.2°、20.7±0.2°、25.5±0.2°、28.7±0.2°以及29.0±0.2°的X射线粉末衍射图谱。
4.根据权利要求1或2所述的半富马酸盐，其特征在于，在动态蒸气吸附分析中90％相对湿度条件下的吸湿率小于2％。
5.根据权利要求1或2所述的半富马酸盐，其特征在于，在40℃/75±5％相对湿度的高湿度条件下，即使在2周后纯度也在99％以上。
6.根据权利要求1或2所述的半富马酸盐，其特征在于，在pH6.8的磷酸缓冲液/40±2℃的条件下，2周后具有98％以上的纯度。
7.根据权利要求1或2所述的半富马酸盐，其特征在于，
8.一种用于预防或治疗多发性硬化症或脑缺血的药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的2-氨基-2-(2-(1-癸基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)丙烷-1,3-二醇的半富马酸盐作为有效成分。
9.一种用于预防或治疗局灶节段性肾小球硬化的药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的2-氨基-2-(2-(1-癸基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)丙烷-1,3-二醇的半富马酸盐作为有效成分。
10.一种用于预防或治疗炎症性肠病的药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的2-氨基-2-(2-(1-癸基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)丙烷-1,3-二醇的半富马酸盐作为有效成分。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，上述炎症性肠病为溃疡性结肠炎或克罗恩病。
12.一种用于预防或治疗间质纤维化和肾小管萎缩的药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的2-氨基-2-(2-(1-癸基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)丙烷-1,3-二醇的半富马酸盐作为有效成分。
13.一种用于预防或治疗斑秃的药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的2-氨基-2-(2-(1-癸基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)丙烷-1,3-二醇的半富马酸盐作为有效成分。
14.根据权利要求8至13中任一项所述的药物组合物，其特征在于，还包含一种以上药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
15.根据权利要求8至13中任一项所述的药物组合物，其特征在于，上述药物组合物不引起心血管疾病副作用。
16.一种用于治疗多发性硬化症、脑缺血、局灶节段性肾小球硬化、间质纤维化和肾小管萎缩、炎症性肠病或斑秃的方法，其特征在于，包括将药学上有效量的权利要求1所述的2-氨基-2-(2-(1-癸基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)丙烷-1,3-二醇的半富马酸盐给药到个体的步骤。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，上述炎症性肠病为溃疡性结肠炎或克罗恩病。
18.根据权利要求16或17所述的方法，其特征在于，上述方法不引起心血管疾病副作用。
19.一种权利要求1所述的2-氨基-2-(2-(1-癸基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)丙烷-1,3-二醇的半富马酸盐在制备用于治疗多发性硬化症、脑缺血、局灶节段性肾小球硬化、炎症性肠病、间质纤维化和肾小管萎缩或斑秃的药物中的用途。
20.根据权利要求19所述的用途，其特征在于，上述炎症性肠病为溃疡性结肠炎或克罗恩病。
21.一种2-氨基-2-(2-(1-癸基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)丙烷-1,3-二醇的富马酸盐，其特征在于，上述富马酸盐为如下述化学式1b所示的化合物：
22.根据权利要求21所述的富马酸盐，其特征在于，上述盐为晶型。
23.根据权利要求22所述的富马酸盐，其特征在于，表现出包括2θ值为13.9±0.2°、18.9±0.2°、19.4±0.2°、22.1±0.2°以及22.5±0.2°的X射线粉末衍射图谱。
24.根据权利要求21或22所述的富马酸盐，其特征在于，在动态蒸气吸附分析中90％相对湿度条件下的吸湿率大于3％且小于5％。
25.一种用于预防或治疗多发性硬化症、脑缺血、局灶节段性肾小球硬化、间质纤...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种2-氨基-2-(2-(1-癸基-1h-1,2,3-三唑-4-基)乙基)丙烷-1,3-二醇的半富马酸盐，其特征在于，上述半富马酸盐为如下述化学式1a所示的化合物：
2.根据权利要求1所述的半富马酸盐，其特征在于，上述盐为晶型。
3.根据权利要求2所述的半富马酸盐，其特征在于，表现出包括2θ值为6.3±0.2°、9.4±0.2°、18.5±0.2°、19.0±0.2°、19.9±0.2°、20.7±0.2°、25.5±0.2°、28.7±0.2°以及29.0±0.2°的x射线粉末衍射图谱。
4.根据权利要求1或2所述的半富马酸盐，其特征在于，在动态蒸气吸附分析中90％相对湿度条件下的吸湿率小于2％。
5.根据权利要求1或2所述的半富马酸盐，其特征在于，在40℃/75±5％相对湿度的高湿度条件下，即使在2周后纯度也在99％以上。
6.根据权利要求1或2所述的半富马酸盐，其特征在于，在ph6.8的磷酸缓冲液/40±2℃的条件下，2周后具有98％以上的纯度。
7.根据权利要求1或2所述的半富马酸盐，其特征在于，在差示扫描量热分析中具有约82℃的熔融吸热反应起始点。
8.一种用于预防或治疗多发性硬化症或脑缺血的药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的2-氨基-2-(2-(1-癸基-1h-1,2,3-三唑-4-基)乙基)丙烷-1,3-二醇的半富马酸盐作为有效成分。
9.一种用于预防或治疗局灶节段性肾小球硬化的药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的2-氨基-2-(2-(1-癸基-1h-1,2,3-三唑-4-基)乙基)丙烷-1,3-二醇的半富马酸盐作为有效成分。
10.一种用于预防或治疗炎症性肠病的药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的2-氨基-2-(2-(1-癸基-1h-1,2,3-三唑-4-基)乙基)丙烷-1,3-二醇的半富马酸盐作为有效成分。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，上述炎症性肠病为溃疡性结肠炎或克罗恩病。
12.一种用于预防或治疗间质纤维化和肾小管萎缩的药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的2-氨基-2-(2-(1-癸基-1h-1,2,3-三唑-4-基)乙基)丙烷-1,3-二醇的半富马酸盐作为有效成分。
13.一种用于预防或治疗斑秃的药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的2-氨基-2-(2-(1-癸基-1h-1,2,3-三唑-4-基)乙基)丙烷-1,3-二醇的半富马酸盐作为有效成分。
14.根据权利要求8至13中任一项所述的药物组合物，其特征在于，还包含一种以上药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
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【专利技术属性】
技术研发人员：李峰镛，朴良惠，金恩正，
申请(专利权)人：株式会社次代生物科学，
类型：发明
国别省市：
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