【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
专利
本专利技术一般涉及用于治疗与胶原蛋白缺乏相关的状况或病症、用于预防或治疗皮肤疾病或病症、或用于改善皮肤状况的药剂和方法。
技术介绍
1、由于治疗不希望的皮肤老化外观、生理或结构变化的重要性，越来越多地对局部使用治疗性核酸如质粒dna和小干扰rna(sirna)等进行研究。例如，sirna因其靶因子沉默作用而作为用于过敏性皮肤病的新药进行研究。然而，由于裸露sirna通过角质层和表皮等各种皮肤屏障向靶组织和细胞的递送效率低，并且由于其被体内的酶降解，因此局部应用裸露sirna并不能发挥强大的治疗效果。因此，迫切需要促进核酸治疗剂穿过皮肤屏障、保护它们免于降解、并将它们递送到靶细胞中的核酸治疗剂和透皮递送系统。
技术实现思路
1、本公开在多个方面解决了上述需要。
2、一方面，本公开提供了包含用于治疗与胶原蛋白缺乏相关的状况或病症、或用于预防或治疗皮肤疾病或病症、或用于改善皮肤状况的药剂的组合物。一些实施方案中，所述药剂包含mir-29a、mir-29b和mir-29c中至少一种的拮抗剂。一些实施方案中，拮抗剂能够通过降低mir-29a、mir-29b和mir-29c中至少一种的水平或活性来增加皮肤细胞中的胶原蛋白产生。一些实施方案中，组合物包含：脂质体制剂，该脂质体制剂包含磷脂、阳离子脂质、ph依赖性阳离子脂质或其组合。一些实施方案中，组合物包含囊泡(niosome)制剂，该囊泡制剂包含水合的非离子表面活性剂。一些实施方案中，组合物包含聚合物制剂，该聚合物制剂包
3、一些实施方案中，拮抗剂包含mir-29a、mir-29b或mir-29c的antagomir，靶向mir-29a、mir-29b或mir-29c的成熟序列的反义寡核苷酸，抑制性rna分子，或其组合。一些实施方案中，mir-29a包含seq id no:1的多核苷酸序列。一些实施方案中，mir-29b包含seq idno:2的多核苷酸序列。一些实施方案中，mir-29c包含seq id no:3的多核苷酸序列。一些实施方案中，拮抗剂包含seq id no:4～107的多核苷酸序列。一些实施方案中，抑制性rna分子包含sirna或shrna，所述sirna或shrna包含mir-29a、mir-29b或mir-29c的成熟序列。一些实施方案中，在相同的核酸分子上携带有靶向mir-29a的成熟序列的反义寡核苷酸、靶向mir-29b的成熟序列的反义寡核苷酸、和靶向mir-29c的成熟序列的反义寡核苷酸中的两个或更多个。
4、一些实施方案中，脂质体制剂包含磷脂、胆固醇、peg或其衍生物、或其组合。一些实施方案中，脂质体制剂包含磷脂、胆固醇和peg或其衍生物。一些实施方案中，磷脂具有16至22个碳的链。一些实施方案中，磷脂包含氢化大豆磷脂酰胆碱(hspc)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(dspc)、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dopc)、1,2-二硬脂酰-3-sn-甘油磷酸乙醇胺(dspe)、或二油酰磷脂酰乙醇胺(dope)。一些实施方案中，peg具有120道尔顿至5000道尔顿的分子量。一些实施方案中，peg包含peg[n-(氨甲酰基-甲氧基聚乙二醇xxx)-1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺钠盐]。一些实施方案中，脂质体制剂包含40～90wt％的磷脂、10～60wt％的胆固醇和0～7wt％的peg。一些实施方案中，脂质体制剂、囊泡制剂或聚合物制剂包含细胞穿透肽。一些实施方案中，细胞穿透肽包含seq id no:108的氨基酸序列。
5、一些实施方案中，脂质体制剂包含：(i)0～55wt％的阳离子脂质；(ii)40～90wt％的阳离子脂质和10～60wt％的胆固醇；或(iii)0～8wt％的peg。一些实施方案中，阳离子脂质包含n-[1-(2,3-二油酰氧基)丙基]-n,n,n-三甲基氯化铵(dotap)、二甲基双十八烷基铵(氢溴酸盐)(ddab)或其组合。
6、一些实施方案中，脂质体制剂包含0～55wt％的ph依赖性阳离子脂质。一些实施方案中，ph依赖性阳离子脂质包含1,2-二油酰氧基-3-二甲基氨基-丙烷(dodap)、n-棕榈酰基高半胱氨酸(phc)或其组合。一些实施方案中，脂质体制剂包含边缘活化剂或无机颗粒。一些实施方案中，边缘活化剂或无机颗粒包含胆酸钠、司盘、吐温和碳酸磷灰石。一些实施方案中，脂质体制剂包含皮肤渗透增强剂。一些实施方案中，脂质体制剂包含20～45wt％的皮肤渗透增强剂。一些实施方案中，皮肤渗透增强剂包含乙醇。
7、一些实施方案中，非离子表面活性剂包括司盘、吐温、brijs、烷基酰胺、脱水山梨糖醇酯、冠酯、或聚氧乙烯烷基醚。
8、一些实施方案中，带正电荷的聚合物包含：(a)二乙氨基乙基(deae)-葡聚糖(deae-葡聚糖)；(b)直链和支链聚乙烯亚胺(pei)或其衍生物；(c)聚(dl-乙丙交酯)(plga)；(d)壳聚糖和改性壳聚糖；(e)β-环糊精；(f)多肽；(g)聚{n-[n-(2-氨基乙基)-2-氨基乙基]天冬酰胺}[pasp(det)]；(h)被组氨酰残基来部分地取代的聚赖氨酸；和/或(i)线性阳离子性两亲性的富含组氨酸的肽或其衍生物；和/或树枝状聚合物。一些实施方案中，线性阳离子性两亲性的富含组氨酸的肽包含seq id no:109或110的氨基酸序列。一些实施方案中，树枝状聚合物包含聚(酰胺胺)(pamam)、聚(丙烯亚胺)(ppi)或其衍生物。
9、一些实施方案中，组合物还包含带正电荷的聚阳离子。一些实施方案中，组合物还包含靶向配体。一些实施方案中，靶向配体包含：(a)成纤维细胞生长因子或纤连蛋白；或(b)促黄体生成素释放激素靶向肽的合成类似物。一些实施方案中，组合物进一步包含第二药剂。一些实施方案中，第二药剂包含抗炎剂或抗生素。一些实施方案中，组合物被配制为凝胶、乳膏、洗剂或软膏。
10、另一方面，本公开提供了包含本文所述的组合物的试剂盒或装置。一些实施方案中，试剂盒或装置包括医疗装置，例如可植入医疗装置。一些实施方案中，试剂盒或装置包括缝合线、伤口处理贴片、可注射材料、植入装置、伤口闭合带或手术胶。
11、另一方面，本公开还提供了在受试者中用于治疗与胶原蛋白缺乏相关的状况或病症、用于预防或治疗皮肤疾病或病症、或用于改善皮肤状况的方法。一些实施方案中，该方法包括向受试者施用有效量的组合物，该组合物包含mir-29a、mir-29b和mir-29c中至少一种的拮抗剂。一些实施方案中，拮抗剂能够通过降低mir-29a、mir-29b和mir-29c中至少一种的水平或活性来增加皮肤细胞中的胶原蛋白产生。
12、又一方面，本公开还提供了增加受试者皮肤细胞中胶原蛋白产生的方法。一些实施方案中，该方法包括向受试者施用有效量的组合物，该组合物包含mir-29a、mir-29b和mir-29c中至少一种的拮抗剂。一些实施方案中，拮抗剂能够降低mir-29a、mi本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种组合物，其包含用于治疗与胶原蛋白缺乏相关的状况或病症、用于预防或治疗皮肤疾病或病症、或用于改善皮肤状况的药剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述药剂包含miR-29a、miR-29b和miR-29c中至少一种的拮抗剂，其中所述拮抗剂能够通过降低miR-29a、miR-29b和miR-29c中至少一种的水平或活性来增加皮肤细胞中胶原蛋白的产生。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的组合物，其进一步包含：包含磷脂、阳离子脂质、pH依赖性阳离子脂质、或其组合的脂质体制剂；包含水合的非离子表面活性剂的囊泡制剂；或包含带正电荷的聚合物的聚合物制剂。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述拮抗剂包含所述miR-29a、miR-29b或miR-29c的antagomir，靶向所述miR-29a、miR-29b或miR-29c的成熟序列的反义寡核苷酸，抑制性RNA分子，或其组合。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述miR-29a包含SEQ ID NO:1的多核苷酸序列。
6.根据权利要求1
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述miR-29c包含SEQ ID NO:3的多核苷酸序列。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中所述拮抗剂包含SEQ ID NO:4～107的多核苷酸序列。
9.根据权利要求4所述的组合物，其中所述抑制性RNA分子包含siRNA或shRNA，所述siRNA或shRNA包含所述miR-29a、所述miR-29b或所述miR-29c的成熟序列。
10.根据权利要求4所述的组合物，其中在同一核酸分子上携带有以下中的两种或更多种：靶向所述miR-29a的成熟序列的反义寡核苷酸、靶向所述miR-29b的成熟序列的反义寡核苷酸和靶向所述miR-29b的成熟序列的反义寡核苷酸。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中所述脂质体制剂包含磷脂、胆固醇、PEG或其衍生物、或其组合。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述脂质体制剂包含磷脂、胆固醇和PEG或其衍生物。
13.根据权利要求11至12中任一项所述的组合物，其中所述磷脂具有16至22个碳的链。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的组合物，其中所述磷脂包含氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)、1,2-二硬脂酰-3-sn-甘油磷酸乙醇胺(DSPE)或二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)。
15.根据权利要求11至14中任一项所述的组合物，其中所述PEG具有120道尔顿至5000道尔顿的分子量。
16.根据权利要求11至15中任一项所述的组合物，其中所述PEG包括PEG[N-(氨甲酰基-甲氧基聚乙二醇XXX)-1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺钠盐]。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中所述脂质体制剂包含40～90wt％的磷脂、10～60wt％的胆固醇和0～7wt％的PEG。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的组合物，其中所述脂质体制剂、所述囊泡制剂或所述聚合物制剂包含细胞穿透肽。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中所述细胞穿透肽包含SEQ ID NO:108的氨基酸序列。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的组合物，其中所述脂质体制剂包含：(i)0～55wt％的阳离子脂质；(ii)40～90wt％的所述阳离子脂质和10～60wt％的胆固醇；或(iii)0～8wt％的PEG。
21.根据权利要求3所述的组合物，其中所述阳离子脂质包括N-[1-(2,3-二油酰氧基)丙基]-N,N,N-三甲基氯化铵(DOTAP)、二甲基双十八烷基铵(溴化物盐)(DDAB)或其组合。
22.根据权利要求3所述的组合物，其中所述脂质体制剂包含0～55wt％的pH依赖性阳离子脂质。
23.根据权利要求3所述的组合物，其中所述pH依赖性阳离子脂质包括1,2-二油酰氧基-3-二甲基氨基-丙烷(DODAP)、N-棕榈酰基高半胱氨酸(PHC)或其组合。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的组合物，其中所述脂质体制剂包含边缘活化剂或无机颗粒。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述边缘活化剂和无机颗粒包括胆酸钠、司盘、吐温...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种组合物，其包含用于治疗与胶原蛋白缺乏相关的状况或病症、用于预防或治疗皮肤疾病或病症、或用于改善皮肤状况的药剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述药剂包含mir-29a、mir-29b和mir-29c中至少一种的拮抗剂，其中所述拮抗剂能够通过降低mir-29a、mir-29b和mir-29c中至少一种的水平或活性来增加皮肤细胞中胶原蛋白的产生。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的组合物，其进一步包含：包含磷脂、阳离子脂质、ph依赖性阳离子脂质、或其组合的脂质体制剂；包含水合的非离子表面活性剂的囊泡制剂；或包含带正电荷的聚合物的聚合物制剂。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述拮抗剂包含所述mir-29a、mir-29b或mir-29c的antagomir，靶向所述mir-29a、mir-29b或mir-29c的成熟序列的反义寡核苷酸，抑制性rna分子，或其组合。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述mir-29a包含seq id no:1的多核苷酸序列。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述mir-29b包含seq id no:2的多核苷酸序列。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述mir-29c包含seq id no:3的多核苷酸序列。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中所述拮抗剂包含seq id no:4～107的多核苷酸序列。
9.根据权利要求4所述的组合物，其中所述抑制性rna分子包含sirna或shrna，所述sirna或shrna包含所述mir-29a、所述mir-29b或所述mir-29c的成熟序列。
10.根据权利要求4所述的组合物，其中在同一核酸分子上携带有以下中的两种或更多种：靶向所述mir-29a的成熟序列的反义寡核苷酸、靶向所述mir-29b的成熟序列的反义寡核苷酸和靶向所述mir-29b的成熟序列的反义寡核苷酸。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中所述脂质体制剂包含磷脂、胆固醇、peg或其衍生物、或其组合。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述脂质体制剂包含磷脂、胆固醇和peg或其衍生物。
13.根据权利要求11至12中任一项所述的组合物，其中所述磷脂具有16至22个碳的链。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的组合物，其中所述磷脂包含氢化大豆磷脂酰胆碱(hspc)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(dspc)、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dopc)、1,2-二硬脂酰-3-sn-甘油磷酸乙醇胺(dspe)或二油酰磷脂酰乙醇胺(dope)。
15.根据权利要求11至14中任一项所述的组合物，其中所述peg具有120道尔顿至5000道尔顿的分子量。
16.根据权利要求11至15中任一项所述的组合物，其中所述peg包括peg[n-(氨甲酰基-甲氧基聚乙二醇xxx)-1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺钠盐]。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中所述脂质体制剂包含40～90wt％的磷脂、10～60wt％的胆固醇和0～7wt％的peg。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的组合物，其中所述脂质体制剂、所述囊泡制剂或所述聚合物制剂包含细胞穿透肽。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中所述细胞穿透肽包含seq id no:108的氨基酸序列。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的组合物，其中所述脂质体制剂包含：(i)0～55wt％的阳离子脂质；(ii)40～90wt％的所述阳离子脂质和10～60wt％的胆固醇；或(iii)0～8wt％的peg。
21.根据权利要求3所述的组合物，其中所述阳离子脂质包括n-[1-(2,3-二油酰氧基)丙基]-n,n,n-三甲基氯化铵(dotap)、二甲基双十八烷基铵(溴化物盐)(ddab)或其组合。
22.根据权利要求3所述的组合物，其中所述脂质体制剂包含0～55wt％的ph依赖性阳离子脂质。
...【专利技术属性】
技术研发人员：J·J·袁，Q·J·蒋陈，P·孙，
申请(专利权)人：领康冠军有限公司，
类型：发明
国别省市：
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