【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及式(i)所示的基于萘二甲酰亚胺基的冠状病毒木瓜样蛋白酶抑制剂及其用途。
技术介绍
1、冠状病毒作为威胁人类健康的一类病原体，属于尼多病毒目冠状病毒科，为有包膜的单股、正链rna病毒，分为α，β和γ三个属。冠状病毒粒子呈球形或不规则形，有囊膜，大小为80-120nm。其基因组的5'端带有帽子结构，其后包含6-10个开放阅读框(open readingframes，orfs)。占据基因组2/3的第一个阅读框编码复制酶，基因组的另1/3主要编码结构蛋白，一般包括纤突蛋白(spike，s)、小包膜蛋白(envelope，e)、囊膜蛋白(membrance，m)、核蛋白(nucleocapsid，n)。e蛋白和m蛋白主要参与病毒的装配过程，n蛋白包裹基因组形成核蛋白复合体。冠状病毒主要通过刺突糖蛋白(spike glycoprotein,s glycoprotein)与宿主细胞受体结合介导病毒的入侵并决定病毒组织或宿主嗜性，通过识别人类宿主的ace2蛋白从而进入细胞，s蛋白结构域的氨基酸变异会导致病毒的种属嗜性和感染特性的变化。
2、3c样蛋白酶(3clpro或mpro)和木瓜样蛋白酶(plpro)在冠状病毒复制中发挥重要作用，其中plpro是sars-cov-2复制酶复合体(rc)形成的重要调节蛋白分子，对于病毒基因组转录和复制至关重要。作为非结构蛋白的代表性蛋白之一，plpro参与对抗宿主天然免疫反应，并在调控新冠病毒复制增殖和抑制宿主的免疫应答中具有重要的生物学功能,且进化上高度保守，
技术实现思路
1、本专利技术的第一方面提供了式(i)所示化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其溶剂合物、或其同位素标记化合物、或其药学上可接受的盐，
2、
3、其中，
4、r1选自氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、-c(＝o)-c1-6烷基、-c(＝o)-c1-6卤代烷基、-c(＝o)-nh-c1-6烷基、c3-8环烷基和4-8元杂环基；
5、r2选自氢、卤素、硝基、-cn、-oh、-cooh、-nh2、-o-c1-6烷基、-nh-c1-6烷基、-n-(c1-6烷基)2、-s(＝o)2-c1-6烷基、-c(＝o)-c1-6烷基、-c(＝o)-nh-c1-6烷基、-nh-c(＝o)-c1-6烷基、-s(＝o)2nh2、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；
6、r3选自氢、卤素、硝基、-cn、-oh、-cooh、-nh2、-o-c1-6烷基、-nh-c1-6烷基、-n-(c1-6烷基)2、-s(＝o)2-c1-6烷基、-c(＝o)-c1-6烷基、-c(＝o)-nh-c1-6烷基、-nh-c(＝o)-c1-6烷基、-s(＝o)2nh2、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；
7、m为0、1、2或3；
8、r4选自r5和
9、r5选自c1-8烷基和c1-8卤代烷基，所述c1-8烷基和c1-8卤代烷基任选被一个或多个选自氢、-oh、-o-c1-4烷基、-nh2、-nh-c1-4烷基和-n(c1-4烷基)2的基团取代；
10、环a选自c3-12环烷基、c4-12环烯基、4-12元杂环基、c6-12芳基和5-12元杂芳基；
11、r6选自氢、氧代、卤素、硝基、-cn、-oh、-cooh、-nh2、c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-nh-c1-6烷基、-n-(c1-6烷基)2、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2-c1-6烷基、-c(＝o)-c1-6烷基、-c(＝o)-nh-c1-6烷基、-nh-c(＝o)-c1-6烷基、-c(＝nh)nh2、-c(＝nh)nhc(＝nh)nh、4-8元杂环基和-nh-4-8元杂环基，所述c1-6烷基和4-8元杂环基任选被一个或多个选自氢、卤素、硝基、＝o、-cn、-oh、-cooh、-nh2、-c1-6烷基、-o-c1-6烷基、-nh-c1-6烷基、-n-(c1-6烷基)2、-s(＝o)2oh、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2-c1-6烷基、-c(＝o)-c1-6烷基、-c(＝o)-nh-c1-6烷基、-nh-c(＝o)-c1-6烷基和吗啉基的基团取代；
12、r7选自氢、卤素、硝基、-cn、-oh、-cooh、-nh2、-o-c1-6烷基、-nh-c1-6烷基、-n-(c1-6烷基)2、-s(＝o)2-c1-6烷基、-c(＝o)-c1-6烷基、-c(＝o)-nh-c1-6烷基、-nh-c(＝o)-c1-6烷基、-s(＝o)2nh2、c1-6烷基和c1-6卤代烷基，或者两个r7形成＝o；
13、或者，两个r7与相连的原子形成c3-6环烷基、4-7元杂环基，所述c3-6环烷基、4-7元杂环基任选被1、2或3个选自oh和c1-4烷基的基团取代；
14、或者，r6与r7相连形成4-6元杂环基，所述4-6元杂环基任选被1、2或3个选自oh和c1-4烷基的基团取代；
15、n为0、1、2、3、4、5、6或7。
16、在一些实施方案中，所述r4为
17、在一些实施方案中，所述r1选自氢、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、-c(＝o)-c1-4烷基、-c(＝o)-c1-4卤代烷基、c3-6环烷基和4-6元杂环基。
18、在一些实施方案中，所述r1选自氢、c1-4烷基和c3-6环烷基。
19、在一些实施方案中，所述r1选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丁基、环戊基和环丁基。
20、在一些实施方案中，所述r1选自氢、甲基、乙基、异丙基和环丙基。
21、在一些实施方案中，所述r1选自氢和c1-4烷基。
22、在一些实施方案中，所述r1选自氢、甲基、乙基和异丙基。
23、在一些实施方案中，所述r2选自氢、氟、氯、溴、-cn、-oh、-cooh、-nh2、-o-c1-4烷基、-nh-c1-4烷基、-n-(c1-4烷基)2、c1-4烷基和c1-4卤代烷基。
24、在一些实施方案中，所述r2选自氢、氟、氯、-cn、-oh、-cooh、-nh2、-o-甲基、-nh-甲基、甲基、乙基、卤代甲基和卤代乙基。
25、在一些实施方案中，所述r2为甲基。
26、在一些实施方案中，所述r3选自氢、卤素、-cn、-oh、-cooh、-nh2、-o-c1-4烷基、-nh-c1-4烷基、-n-(c1-4烷基)2、c1-6烷基和c1-6卤代烷基。
27、在一些实施方案中，所述r3选自氢、氟、氯、溴、-cn、-oh、-cooh、-nh2、-o-甲基、-nh-甲基、甲基、乙基、卤代甲基和卤代乙基。
28、在一些实施方案中，所述r3为氢。本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)所示化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其溶剂合物、或其同位素标记化合物、或其药学上可接受的盐，
2.权利要求1所述化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其溶剂合物、或其同位素标记化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R1选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4卤代烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基，
3.权利要求1或2所述化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其溶剂合物、或其同位素标记化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R2选自氢、氟、氯、溴、-CN、-OH、-COOH、-NH2、-O-C1-4烷基、-NH-C1-4烷基、-N-(C1-4烷基)2、C1-4烷基和C1-4卤代烷基，
4.权利要求1-3中任一项所述化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其溶剂合物、或其同位素标记化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R3选自氢、卤素、-CN、-OH、-COOH、-NH2、-O-C1-4烷基、-NH-C1-4烷基、-N-(C1-4烷基)2、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，<...
【技术特征摘要】
1.式(i)所示化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其溶剂合物、或其同位素标记化合物、或其药学上可接受的盐，
2.权利要求1所述化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其溶剂合物、或其同位素标记化合物、或其药学上可接受的盐，其中，r1选自氢、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、-c(＝o)-c1-4烷基、-c(＝o)-c1-4卤代烷基、c3-6环烷基和4-6元杂环基，
3.权利要求1或2所述化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其溶剂合物、或其同位素标记化合物、或其药学上可接受的盐，其中，r2选自氢、氟、氯、溴、-cn、-oh、-cooh、-nh2、-o-c1-4烷基、-nh-c1-4烷基、-n-(c1-4烷基)2、c1-4烷基和c1-4卤代烷基，
4.权利要求1-3中任一项所述化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其溶剂合物、或其同位素标记化合物、或其药学上可接受的盐，其中，r3选自氢、卤素、-cn、-oh、-cooh、-nh2、-o-c1-4烷基、-nh-c1-4烷基、-n-(c1-4烷基)2、c1-6烷基和c1-6卤代烷基，
...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈红明，商锦赛，张贵华，何磻，周沛祺，陈华，钟经鹏，冉挺，陆永志，戴敏贤，李文琪，杨琪，陈新文，
申请(专利权)人：广州国家实验室，
类型：发明
国别省市：
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