【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种脲基四嗪类化合物及其制备方法，以及所述化合物在制备治疗或预防人宫颈癌药物中的应用。
技术介绍
1、四嗪类化合物具有许多较好的物理性质、光谱性质以及较高的反应活性，尤其一些特殊结构的四嗪衍生物具有明显的抗肿瘤活性、抗病毒活性，以及可用作为农药及杀虫剂。例如农药已有两个品种(四螨嗪和氟螨嗪)上市，医药已有一个品种(抗肿瘤药替莫唑胺)上市。
2、1978年，文献报道3,6-二苯炔基-六氢-1,2,4,5-四嗪具有抗肿瘤活性(参阅eremeev,a.v.；tikhomirova,d.a.；tyusheva,v.a.；liepins,f.khim.geterotsikl.soedin,1978,753)，这是1,2,4,5-四嗪类化合物首次被报道可能有潜在的抗肿瘤活性。之后，陆续报道了一些1,2,4,5-四嗪类化合物具有抗肿瘤活性，例如具有抗肿瘤活性的3,6-双(2'-羟基-5'-氯苯基)-1,2,4,5-四嗪(参阅rao,g.-w.；hu,w.-x.bioorg.med.chem.lett.2006,16(14),3702)。当然大多数1,2,4,5-四嗪类化合物并不具有抗肿瘤活性。
技术实现思路
1、本专利技术的第一个目的在于提供一种对于人宫颈癌细胞具有良好抑制活性的新型脲基四嗪类化合物。
2、本专利技术的第二个目的是提供所述脲基四嗪类化合物的制备方法，该制备方法简便，易于操作，原料易得，且生产成本较低，适于工业化应用。
3、本专利技
4、下面对本专利技术所采用的技术方案做具体说明。
5、第一方面，本专利技术提供了一种脲基四嗪类化合物，其具有下列结构式(ⅰ)：
6、
7、第二方面，本专利技术提供了一种式(i)所示的脲基四嗪类化合物的制备方法，所述制备方法包括：
8、(1)将三光气加入有机溶剂a中，在-10～12℃搅拌条件下，滴加含有式(ⅱ)所示的3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪和碱性催化剂a的有机溶剂a溶液，滴完后反应液升至室温，室温搅拌反应0.5～50小时后，向反应体系通入氮气并用尾气吸收装置吸收尾气，至碱性尾气吸收液(优选naoh水溶液)中不产生白雾，生成的产物直接用于下一步反应；
9、(2)将式(ⅲ)所示的化合物和碱性催化剂b加入有机溶剂b中，搅拌溶解，在-10～12℃搅拌条件下滴加步骤(1)得到的反应液，滴完后反应液升至室温，室温搅拌反应0.5～50小时后，反应液经分离纯化得到式(ⅰ)所示的脲基四嗪类化合物；
10、所述碱性催化剂a和碱性催化剂b各自独立为下列之一：三乙胺、4-二甲氨基吡啶(dmap)、吡啶或氢氧化钠；
11、
12、本专利技术所述制备脲基四嗪类化合物(ⅰ)的反应如下列反应式所示，下列反应式尚未见文献报道：
13、
14、进一步，所述的化合物(ⅱ)与碱性催化剂a、碱性催化剂b、三光气、化合物(ⅲ)的投料物质的量之比为1﹕0.1～3﹕0.1～3﹕0.1～3﹕0.1～3，优选为所述的化合物(ⅱ)与碱性催化剂a、碱性催化剂b、三光气、化合物(ⅲ)的投料物质的量之比为1﹕0.1～2﹕0.1～2﹕0.1～2﹕0.1～2。
15、进一步，所述有机溶剂a和有机溶剂b各自独立选自下列之一：二氯甲烷、氯仿或甲苯。所述有机溶剂a的用量以能够溶解三光气、化合物(ⅱ)、碱性催化剂a即可，所述有机溶剂b的用量以能够溶解碱性催化剂b、化合物(ⅲ)即可。优选有机溶剂a总体积用量以式(ⅱ)所示化合物物质的量计为3-18ml/mmol，其中溶解三光气所用有机溶剂a体积用量以式(ⅱ)所示化合物的物质的量计为1-10ml/mmol，有机溶剂b总体积用量以式(ⅱ)所示化合物的物质的量计为2-20ml/mmol。
16、进一步，步骤(1)中，在-10～5℃搅拌条件下，滴加含有式(ⅱ)所示的3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪和碱性催化剂a的有机溶剂a溶液。
17、进一步，步骤(2)中，在-10～5℃搅拌条件下滴加步骤(1)反应完成的反应液。
18、进一步，步骤(1)和(2)的反应过程用tlc跟踪检测(展开剂为体积比0.5～20：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，以确定反应终点，一般反应时间在0.5～50小时。
19、进一步，步骤(2)所述分离纯化采用如下步骤：反应结束后，反应液水洗，分出有机相，蒸除溶剂后，残留物柱层析得到式(ⅰ)所示的取代苯基二甲基四嗪甲酰胺类化合物。
20、更进一步，所述柱层析的操作步骤具体如下：取蒸除溶剂后的残留物于单口瓶中，加入有机溶剂c将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入残留物质量1～2倍量的柱层析硅胶(优选300～400目粗孔(zcx.ii)型柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱上样，然后以体积比为0.5～20：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，进行洗脱，tlc跟踪检测(展开剂为体积比0.5～20：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，根据tlc检测收集含式(ⅰ)所示化合物的洗脱液，将洗脱液浓缩干燥，获得式(ⅰ)所示化合物；所述有机溶剂c为下列之一：石油醚、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯；所述有机溶剂c用量以能够溶解残留物即可。
21、本专利技术所述的有机溶剂a、有机溶剂b、有机溶剂c，所表示的都是指用于反应或柱层析的有机溶剂，这里的字母并没有特指某一些有机溶剂的含义，字母只是为了便于表达清楚，用来区分这些出现在不同的步骤中的有机溶剂。上述有机溶剂a为同一有机溶剂，有机溶剂a、b、或c可以为同一溶剂，也可为不同种溶剂。所述的碱性催化剂a、碱性催化剂b中的a和b也不是特指某一类碱性催化剂，字母只是为了区分不同步骤使用的碱性催化剂，碱性催化剂a、碱性催化剂b可以选择同一种碱性催化剂，也可以选择不同的碱性催化剂。
22、第三方面，本专利技术提供了式(ⅰ)所示的脲基四嗪类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防癌症药物中的应用。所述的癌症为人宫颈癌，所述的癌症的癌细胞为hela细胞。
23、术语"药学上可接受的"在本申请中是指：化合物在化学上和/或在毒理学上与构成制剂的其它成分和/或与用其预防或治疗疾病或病症的人类或哺乳动物相容。
24、术语"药学上可接受的盐"是指本专利技术化合物的相对无毒、无机酸或有机酸加成盐。例如，参见s.m.berge等人"pharmaceutical salts"，j.pharm.sci.1977，66，1-19。其中，无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸或硝酸等；有机酸例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种脲基四嗪类化合物，其具有下列结构式(Ⅰ)：
2.一种如权利要求1所述的脲基四嗪类化合物的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括：
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪与碱性催化剂a、碱性催化剂b、三光气、化合物(Ⅲ)的投料物质的量之比为1﹕0.1～3﹕0.1～3﹕0.1～3﹕0.1～3。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪与碱性催化剂a、碱性催化剂b、三光气、化合物(Ⅲ)的投料物质的量之比为1﹕0.1～2﹕0.1～2﹕0.1～2﹕0.1～2。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂A和有机溶剂B各自独立选自下列之一：二氯甲烷、氯仿或甲苯。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，在-10～5℃搅拌条件下，滴加含有式(Ⅱ)所示的3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪和碱性催化剂a的有机溶剂A溶液。
7.如权利要求2所述的制备方法，其
8.如权利要求1所述的脲基四嗪类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防癌症药物中的应用，其特征在于：所述的癌症为人宫颈癌，所述的癌症的癌细胞为Hela细胞。
...【技术特征摘要】
1.一种脲基四嗪类化合物，其具有下列结构式(ⅰ)：
2.一种如权利要求1所述的脲基四嗪类化合物的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括：
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪与碱性催化剂a、碱性催化剂b、三光气、化合物(ⅲ)的投料物质的量之比为1﹕0.1～3﹕0.1～3﹕0.1～3﹕0.1～3。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪与碱性催化剂a、碱性催化剂b、三光气、化合物(ⅲ)的投料物质的量之比为1﹕0.1～2﹕0.1～2﹕0.1～2﹕0.1～2。
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