机械研磨法催化C-S耦合反应制备沃替西汀药物前体的方法技术

技术编号：40805805 阅读：3 留言：0更新日期：2024-03-28 19:29

本发明专利技术公开机械研磨法催化C‑S耦合反应制备沃替西汀药物前体的方法。采用的技术方案是：以2,2'‑二氨基二苯二硫醚和2,4‑二甲基溴苯为原料，在常温无溶剂条件下，采用Ni催化和微量液体辅助机械研磨的方式进行C‑S耦合反应制备2,4‑二甲基苯基‑2‑哌嗪苯基硫醚，绿色安全获得偶联产物。本发明专利技术采用机械力法快速简易的进行C‑S耦合反应制得沃替西汀药物前体，操作及处理简单、原料绿色安全，对环境友好、采用金属Ni催化、反应条件温和且99分钟即可完成反应。

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【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种无惰性气体保护、无长时间的高温回流，在微量液体辅助下机械研磨催化c-s耦合反应制备沃替西汀药物前体的新方法，属于药物中间体合成的催化领域。

技术介绍

1、有机硫化物是一类重要的有机化合物，它们广泛存在于天然产物、农用化学品和医药化合物中。硫原子具有原子半径大，亲核性强，易毒化金属的理化特性，常用于调节分子中杂环化学排布，如青霉素、磺酰化二酮哌嗪、博来霉素和噻唑肽类抗生素等。如今合成硫化物的方法较少，底物局限性较大，含硫化合物的新合成方法一直是合成及药物化学领域的热点和重难点问题。

2、氢溴酸沃替西汀是一种有机硫化合物，常用于治疗抑郁症和焦虑症。氢溴酸沃替西汀，属于一种多重作用药物的抗抑郁剂，通过抑制神经元对5-羟色胺的再摄取，从而提高5-羟色胺的浓度，改善抑郁症和焦虑症症状。通过改变多个神经递质的信号途径来发挥作用。它主要用于成年人和青少年(13-17岁)的抑郁症治疗，可以改善情绪、睡眠、食欲和认知功能等方面的问题。据临床研究显示，与安慰剂相比，氢溴酸沃替西汀能够显著减轻抑郁症状，并提供较好的耐受性。作为具有多种药效活性的抗抑郁药物，于2013年9月获得fda批准，商品名为brintellix，于2017年11月21日获中国国家药品监督管理局批准。

3、氢溴酸沃替西汀的合成方法相对复杂，通常是通过化学合成来制备。为了确保合成过程的安全性和纯度，制药公司通常会采用更复杂、更高效的合成方法。这些方法旨在提高产率、减少副产物和化学废物的生成，以及确保最终产品的纯度。已公开的部分合成路线如下：</p>

4、路线一：

5、

6、路线二：

7、

8、已公开路线大抵分为路线一和路线二两种类型，路线一繁琐、冗长，并且降低了整体原子经济性。路线二涉及钯催化剂和配体如binap的使用，其昂贵的价格增加了制造成本，也从前端即辐射至药物商品化后的昂贵价格。

技术实现思路

1、为了解决上述存在的技术问题，本专利技术提供一种在机械力下催化c-s耦合反应制备沃替西汀药物前体的方法。本专利技术采用机械研磨，以金属镍催化进行c-s耦合反应制得沃替西汀药物前体，整体路线步骤较短，催化剂价格适宜，有效降低生产成本。

2、为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是：机械研磨法催化c-s耦合反应制备沃替西汀药物前体的方法，所述沃替西汀药物前体是2,4-二甲基苯基-2-哌嗪苯基硫醚，制备方法包括如下步骤：以2,2'-二氨基二苯二硫醚和2,4-二甲基溴苯为原料，在常温无溶剂条件下，采用ni催化和微量液体辅助机械研磨的方式进行c-s耦合反应制备2,4-二甲基苯基-2-哌嗪苯基硫醚。

3、优选的，方法包括如下步骤：在常温条件下，将2,2'-二氨基二苯二硫醚、2,4-二甲基溴苯、锌粉、碘化钠、碘化镍水合物、2,2'联吡啶和微量n,n-二甲基甲酰胺置于研磨钢罐中，加入钢球，封闭钢罐后，将其放入retsch混合型球磨仪内，以30hz研磨95～100min所得粗产物经分离纯化得2,4-二甲基苯基-2-哌嗪苯基硫醚。

4、优选的，按摩尔比，2,2'-二氨基二苯二硫醚:2,4-二甲基溴苯:锌粉:碘化钠:碘化镍水合物:2,2'联吡啶＝1:3～4.5:8:5:0.2:0.3。

5、更优选的，按摩尔比，2,2'-二氨基二苯二硫醚:2,4-二甲基溴苯:锌粉:碘化钠:碘化镍水合物:2,2'联吡啶＝1:4.2:8:5:0.2:0.3。

6、优选的，所述微量n,n-二甲基甲酰胺的用量为；每0.5mmol 2,2'-二氨基二苯二硫醚加入200μl n,n-二甲基甲酰胺。

7、优选的，所述钢球直径为14mm、重量为11g。

8、优选的，以30hz研磨99min。

9、优选的，所述分离纯化是：将粗产物溶于乙酸乙酯中，过滤，将所得滤液用水洗涤，收集有机相，以无水硫酸镁干燥并减压蒸馏浓缩粗品，采用石油醚和乙酸乙酯混合溶液作为洗脱剂，进行硅胶柱层析，得2,4-二甲基苯基-2-哌嗪苯基硫醚。

10、优选的，按体积比，石油醚:乙酸乙酯＝65～40:1。

11、本专利技术的有益效果是：

12、1、本专利技术提供的方法，采用机械研磨，在机械力条件下进行催化反应，反应进行的能量来自于球磨所产生的机械能而非传统的热能。在提高反应收率的同时，还能实现提高反应速率、大幅缩短反应时间，实验过程得到简化的同时，还避免了有毒有害溶剂的过度使用，对环境起到保护作用，符合绿色化学理念。

13、2、本专利技术提供的方法，使用便宜的ni化合物代替了pd金属催化剂，在大大降低成本的同时，该反应产率达至20％。

14、3、本专利技术提供的方法，使用机械催化制备c-s偶联产物，仅使用微量液体辅助研磨，杜绝了大量有机溶剂的使用，降低了反应成本的同时，尽可能的降低了对环境的危害，是一种绿色温和，对环境友好的有机合成方法。

15、4、本专利技术提供的方法，所有反应均在常规条件下进行，无需高温高压或惰性气体保护，简化了实验步骤。

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【技术保护点】

1.机械研磨法催化C-S耦合反应制备沃替西汀药物前体的方法，其特征在于，所述沃替西汀药物前体是2,4-二甲基苯基-2-哌嗪苯基硫醚，制备方法包括如下步骤：以2,2'-二氨基二苯二硫醚和2,4-二甲基溴苯为原料，在常温无溶剂条件下，采用Ni催化和微量液体辅助机械研磨的方式进行C-S耦合反应制备2,4-二甲基苯基-2-哌嗪苯基硫醚。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，方法包括如下步骤：在常温条件下，将2,2'-二氨基二苯二硫醚、2,4-二甲基溴苯、锌粉、碘化钠、碘化镍水合物、2,2'联吡啶和微量N,N-二甲基甲酰胺置于研磨钢罐中，加入钢球，封闭钢罐后，将其放入Retsch混合型球磨仪内，以30Hz研磨95～100min，所得粗产物经分离纯化得2,4-二甲基苯基-2-哌嗪苯基硫醚。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，按摩尔比，2,2'-二氨基二苯二硫醚:2,4-二甲基溴苯:锌粉:碘化钠:碘化镍水合物:2,2'联吡啶＝1:3～4.5:8:5:0.2:0.3。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，按摩尔比，2,2'-二氨基二苯二硫醚

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述微量N,N-二甲基甲酰胺的用量为；每0.5mmol 2,2'-二氨基二苯二硫醚加入200μL N,N-二甲基甲酰胺。

6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述钢球直径为14mm、重量为11g。

7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，以30Hz研磨99min。

8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述分离纯化是：将粗产物溶于乙酸乙酯中，过滤，将所得滤液用水洗涤，收集有机相，以无水硫酸镁干燥并减压蒸馏浓缩粗品，采用石油醚和乙酸乙酯混合溶液作为洗脱剂，进行硅胶柱层析，得2,4-二甲基苯基-2-哌嗪苯基硫醚。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，按体积比，石油醚:乙酸乙酯＝65～40:1。

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【技术特征摘要】

1.机械研磨法催化c-s耦合反应制备沃替西汀药物前体的方法，其特征在于，所述沃替西汀药物前体是2,4-二甲基苯基-2-哌嗪苯基硫醚，制备方法包括如下步骤：以2,2'-二氨基二苯二硫醚和2,4-二甲基溴苯为原料，在常温无溶剂条件下，采用ni催化和微量液体辅助机械研磨的方式进行c-s耦合反应制备2,4-二甲基苯基-2-哌嗪苯基硫醚。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，方法包括如下步骤：在常温条件下，将2,2'-二氨基二苯二硫醚、2,4-二甲基溴苯、锌粉、碘化钠、碘化镍水合物、2,2'联吡啶和微量n,n-二甲基甲酰胺置于研磨钢罐中，加入钢球，封闭钢罐后，将其放入retsch混合型球磨仪内，以30hz研磨95～100min，所得粗产物经分离纯化得2,4-二甲基苯基-2-哌嗪苯基硫醚。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，按摩尔比，2,2'-二氨基二苯二硫醚:2,4-二甲基溴苯:锌粉:碘化钠:碘化镍水合物:2,2'联吡啶＝1:3～4.5:8:5:0.2:0.3。

【专利技术属性】
技术研发人员：郭放，费振夺，冯大明，
申请(专利权)人：辽宁大学，
类型：发明
国别省市：

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