【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于精细化工，涉及一种甜菜碱的纯化方法，尤其涉及一种低灰分药用无水甜菜碱的制备方法。
技术介绍
1、甜菜碱是一种季铵型水溶性生物碱，普遍存在于动、植物体内的。是人体唯一可替代叶酸或s-腺苷甲硫氨酸作为甲基供体、参与甲硫氨酸循环及卵磷脂合成的物质，具有缓和应激、调节渗透压、增进食欲、稳定维生素、减少脂肪的生理作用。甜菜碱在食品添加剂、畜牧、化妆品行业中已经得到了广泛应用，药用级甜菜碱可用于胃酸缺乏、动脉粥样硬化、肝脏疾病、止痛、治疗风湿病、糖尿病等。但药用级无水甜菜碱对产品的含量、纯度及灰分都有非常高的要求。
2、甜菜碱化学合成方法通常采用氯乙酸、氢氧化钠或者碳酸钠、三甲胺为原料进行中和反应、胺化反应，通过离子交换层析纯化或者分级沉淀得到甜菜碱成品，但现有工艺中化学合成生成的氯化钠水溶性强，很难彻底除去，同时后续处理过程中也难以将产品制备为游离碱，导致灰分较高，纯度达不到要求，使得产品达不到药用级要求。
3、如已公开专利cn93109224中披露了一种采用强酸性离子交换树脂吸附，稀氨水解吸，通过浓缩、结晶除盐得到甜菜碱的方法，该法存在浓缩液中氨水去除不彻底、不能保证甜菜碱完全游离、灰分超标的问题。
4、如已公开专利cn102557970b披露了一种无水甜菜碱的制备方法：将氯乙酸溶于水中形成氯乙酸水溶液，在搅拌状态下，将碳酸钠缓慢加入到氯乙酸水溶液中，待反应完毕后得到氯乙酸钠水溶液，将三甲胺通入氯乙酸钠水溶液中50-60℃持续反应3小时，经浓缩、一次除盐、二次除盐，电渗析除盐和蒸发脱盐、
5、如已公开专利cn101591254b披露了一种脱除甜菜碱溶液中盐方法：经氯乙酸法合成得到含盐甜菜碱溶液，经水稀释后进行第一级半透膜纳滤循环，盐浓度升高后再次稀释后进行第二级半透膜纳滤循环，再进行浓缩结晶，生产得到甜菜碱。该方法需不断加水稀释含盐溶液，同时由于甜菜碱分子量为117da，在纳滤膜中会透过，导致产品收率较低，造成大量的甜菜碱损耗。
6、虽然个别现有技术采用电渗析等手段提高分离纯度，但是造价高，分离量小，适合小规模纯化，并不适合工业大规模的分离纯化。因此，现有技术缺乏工业规模的投资低、产品纯度高，达到药用级无水甜菜碱的纯化方法。
7、此外，膜分离技术作为一种物理分离过程，由于没有相变、低能耗、操作简单等特点，被广泛应用于化合物的脱盐、浓缩，如已公开专利cn113461663a公开了一种质子泵抑制剂艾司奥美拉唑钠的膜分离纯化方法，其分别利用超滤膜去除水溶液中的大颗粒杂质，氢氧化钠调节ph值后以纳滤膜将艾司奥美拉唑钠和磷酸二氢钾/磷酸氢二钾进行分离。该方法利用纳滤膜对高价盐的截留能力，虽然可去除大部分三价无机盐，但由于磷酸二氢钾/磷酸氢二钾均为水溶性盐，水溶液中含量较高的情况下，去除效果不佳，只能达到71％左右，同样无法满足药用级无水甜菜碱的规模化制备需求。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是针对现有甜菜碱纯化方式所存在的生产成本高及不适合工业大规模应用的缺陷，提供一种低灰分药用无水甜菜碱的制备方法。
2、为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
3、本专利技术提供一种低灰分药用无水甜菜碱的制备方法，包括如下步骤：
4、(1)甜菜碱反应粗液的制备：通过甜菜糖蜜、甜菜糖蜜酵母发酵废水，或者采用钙法或钠法制得甜菜碱反应粗液，备用；
5、(2)柱层析：将甜菜碱反应粗液经阳离子交换树脂吸附后，以0.5～2％的磷酸进行洗脱，收集含有甜菜碱的洗脱馏分；
6、(3)脱盐：将洗脱馏分以氢氧化钙水溶液调节ph值至6.5～7.5，使甜菜碱充分转化为游离碱，抽滤去除不溶的磷酸盐，收集滤过液；先以纳滤膜过滤截留滤过液中溶解的少量高价盐后，收集透过液；再以反渗透膜浓缩，收集循环液；
7、(4)结晶及干燥：将循环液过滤后转入结晶釜，搅拌下加入丙酮，降温结晶，离心分离出固体物料后干燥，粉碎、过筛，即得无水甜菜碱纯品。
8、优选地，步骤(1)中，所述甜菜碱反应粗液采用钙法合成制得，合成工艺为：
9、将氯乙酸以纯化蒸馏水溶解后，投入氢氧化钙混悬液中和，然后加入三甲胺水溶液进行反应，冷却，即得甜菜碱反应粗液。
10、较为优选地，步骤(1)中，所述甜菜碱反应粗液采用钙法合成制得，合成工艺为：
11、将氯乙酸加入反应釜中，以纯化蒸馏水溶解后将氢氧化钙混悬液投入中和至ph值7.0～8.0，搅拌下将30％的三甲胺水溶液缓缓加入，然后加热至55℃～65℃反应4hr，冷却，即得到甜菜碱反应粗液。
12、优选地，步骤(2)中，所述阳离子交换树脂采用阳离子交换树脂001×7(732)、001×8、001×10、001×14.5或d001等强酸性阳离子交换树脂。
13、优选地，步骤(2)中，所述阳离子交换树脂在使用前先进行预处理：
14、取阳离子交换树脂，以2倍体积的饱和氯化钠水溶液浸泡过夜，滤出浸泡液至流出溶液无色后以纯化水装柱；
15、装柱后以4倍柱体积的4％naoh水溶液洗涤树脂并继续浸泡2hr，滤出naoh水溶液，并以纯化水洗涤至近中性；
16、再以4倍柱体积的1n hcl水溶液洗涤树脂并继续浸泡2hr，滤出hcl水溶液，并以纯化水洗涤至近中性。
17、优选地，步骤(2)中，所述柱层析的具体方法为：
18、取步骤(1)制得的甜菜碱反应粗液，按照4倍柱体积/hr的速度对预处理后的阳离子交换树脂上样；上柱后以3倍柱体积纯化水冲洗柱子，然后再以0.5～2％的磷酸水溶液洗脱，洗脱速度5倍柱体积/hr，收集洗脱馏分。
19、较为优选地，步骤(2)中，所述磷酸水溶液的浓度为1～2％。
20、优选地，步骤(2)中，收集所述馏分前，采用hplc检测各收集馏分，仅合并含有目标组分的馏分。
21、优选地，步骤(3)中，所述纳滤膜的截留分子量为150～800da。
22、优选地，步骤(3)中，收集所述透过液时，循环液体积至原体积1/5后加入少量纯化水，以保证甜菜碱透过纳滤膜。
23、优选地，步骤(3)中，收集所述循环液时，直至循环液体积为原滤液体积1/5～1/10。
24、较为优选地，步骤(3)中，收集所述循环液时，直至循环液体积为原滤液体积1/8～1/9。
25、优选地，步骤(4)中，所述结晶温度为4～15℃，结晶时间10～60min；所述干燥采用真空干燥箱，干燥温度为55～65℃，干燥时间为3～8hr。
26、较为优选地，步骤(5)中，所述结晶温度为6～8℃，结晶时间20～40min；所述干燥采用真空干燥箱，干燥温度为58～60℃，干燥时间为4本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种低灰分药用无水甜菜碱的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述甜菜碱反应粗液采用钙法合成制得，合成工艺为：
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述阳离子交换树脂采用001×7(732)、001×8、001×10、001×14.5或D001强酸性阳离子交换树脂。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述阳离子交换树脂在使用前先进行预处理：
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述柱层析的具体方法为：
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述纳滤膜的截留分子量为150～800Da。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，收集所述透过液时，循环液体积至原体积1/5后加入少量纯化水，以保证甜菜碱透过纳滤膜。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，收集所述循环液时，直至循环液体积为原滤液体积1/5～
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述结晶温度为4～15℃，结晶时间10～60min；所述干燥采用真空干燥箱，干燥温度为55～65℃，干燥时间为3～8hr。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，经所述结晶及干燥后制得的所述无水甜菜碱纯品的纯度为99.8％以上，无机盐含量低于0.05％，满足药用要求。
...【技术特征摘要】
1.一种低灰分药用无水甜菜碱的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述甜菜碱反应粗液采用钙法合成制得，合成工艺为：
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述阳离子交换树脂采用001×7(732)、001×8、001×10、001×14.5或d001强酸性阳离子交换树脂。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述阳离子交换树脂在使用前先进行预处理：
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述柱层析的具体方法为：
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述纳滤膜的截留分子量为1...
【专利技术属性】
技术研发人员：李小清，阮林高，顾珽，
申请(专利权)人：翎耀生物科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：
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