一种含有自噬抑制剂的肝动脉化疗栓塞剂制造技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，是一种治疗肝癌的含有自噬抑制剂的肝动脉化疗栓塞剂，由化疗药物，自噬抑制剂和碘油组成，所说的化疗药物为顺铂；碘油为超液态碘化油；自噬抑制剂选自巴佛洛霉素Ａ１或氯喹。巴佛洛霉素Ａ１或氯喹均可作为一种化疗药物的增敏剂，能增加肝癌细胞在栓塞后的缺血缺氧微环境中对化疗药物的敏感性，增强化疗药物的抗癌效果。动物实验表明，本发明专利技术栓塞剂对治疗中晚期原发性肝癌可取得较好的疗效，肿瘤细胞凋亡率和坏死率都明显增加，肿瘤缩小显著，从而提高了动脉栓塞化疗的治疗效果。本发明专利技术为肝动脉化疗提供了一种疗效好、损伤小的栓塞剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，是一种治疗肝癌的含有自噬抑制剂的肝动脉化疗栓塞 剂。
技术介绍
动脉栓塞化疗(Transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是利用碘油 和化疗药物灌注栓塞肿瘤供血动脉，形成缺血缺氧和局部化疗的微环境，是肝癌治疗的一 种安全有效的治疗方式。肿瘤的血供90%以上来自肝动脉，而正常肝组织75%的血液来自 门静脉，所以进行动脉栓塞不会对正常的肝脏血供造成大的影响，却阻断了肿瘤的主要血 供，因此，癌结节大部分坏死，而肝脏功能不受损或受损不严重。而且通过导管选择性将化 疗药物送至肿瘤的供血动脉，肿瘤局部药物浓度高，可达全身的100 400倍，这是外周静 脉给药难以达到的水平，药物的首过效应明显，而全身毒副作用却明显减少。现有的由化疗 药物与碘油组成的栓塞剂，是将化疗药物与碘油混合栓塞，可起到栓塞和化疗的双重作用。 碘油作为化疗药物的载体，能够延长局部化疗药的作用时间，同时还能栓塞小动脉及其末 梢分支，致使肿瘤缺血坏死。然而，TACE后，虽然80%以上的肿瘤组织出现坏死，但仅有5% 是完全坏死，而残存的癌细胞会具有或产生更强的增殖和侵袭能力。部分患者TACE后短期 内肝内出现多处或弥漫性播散灶或肺内多发转移灶等。而且肝癌细胞对化疗的不敏感，制 约着TACE中化疗药物的作用效果，进而影响TACE的总体疗效。由于在TACE中使用的化疗 药物是通过破坏肿瘤细胞基因组的DNA结构或阻断基因表达过程来发挥抗癌作用的，因此 当肿瘤细胞对化疗药物存在抗性时，化疗效果明显减弱，而加大化疗药剂量又会发生严重 的副作用或并发症。因此，现有的TACE术有其局限性，疗效尚不够满意。
技术实现思路
本专利技术提供一种含有自噬抑制剂的肝动脉化疗栓塞剂，亦即在栓塞剂中加入了自 噬抑制剂，形成化疗药物、自噬抑制剂和碘油三者混合栓塞，以提高TACE术中化疗药物的 作用效果，增强肝癌细胞对化疗药物的敏感性，可在一定程度上提高TACE术的总体疗效。本专利技术所说的化疗药物为顺钼；碘油为超液态碘化油；自噬抑制剂选自巴佛洛霉 ^AKBafilomycin Al) ^ttRf (Chloroquine)。本专利技术栓塞剂是临用时将各组分按各自的给药剂量混合而成，各自的给药剂量按 体重计算，分别为顺钼2mg/kg ；超液态碘化油 0. 2ml/kg ；自噬抑制剂巴佛洛霉素Al (Bafilomycin Al) 0. 6Ug/kg或氯喹(Chloroquine) 60mg/kg其中，自噬抑制剂巴佛洛霉素Al (Bafilomycin Al)或氯喹(Chloroquine)均可以 作为化疗药物的增敏剂，能增加肝癌细胞在栓塞后的缺血缺氧微环境中对化疗药物的敏感性，增强化疗药物的抗癌效果。动物实验表明，本专利技术栓塞剂对治疗中晚期原发性肝癌可取 得较好的疗效，肿瘤细胞凋亡率和坏死率都明显增加，肿瘤缩小显著，从而提高了 TACE的 治疗效果。本专利技术为肝动脉化疗栓塞提供了一种疗效好、损伤小的栓塞剂。具体实施例方式现结合实施例和动物实验，对本专利技术作详细描述。实施例1.制备含巴佛洛霉素Al的肝动脉化疗栓塞剂按体重给药剂量分别为顺钼2mg/kg，超液态碘化油0. 2ml/kg,巴佛洛霉素Al 0. 6Ug/kg，以此配比，将顺钼、超液态碘化油和巴佛洛霉素Al混合均勻，即成肝动脉化疗栓塞剂。实施例2.制备含氯喹的肝动脉化疗栓塞剂按体重给药剂量分别为顺钼2mg/kg，超液态碘化油0. 2ml/kg,氯喹60mg/kg，以此 配比，将顺钼、超液态碘化油和氯喹混合均勻，即成肝动脉化疗栓塞剂。动物实验一.采用的本专利技术栓塞剂由实施例1制备实验1.本专利技术栓塞剂对兔VX2肝癌的治疗效果实验1)动物纯种新西兰大白兔(购自第二军医大学动物实验中心，下同)40只，雌雄 不限，体重2 2. 5kg ；2)建立兔VX2肝癌模型(下同)按常规将VX2肝癌组织块用直接嵌插包埋法种植于新西兰大白兔肝左叶，移植术 后两周CT扫描检查兔肝内肿瘤，证实兔VX2肝癌模型建成，并在CT显示的最大层面测量肿 瘤的最大径和最小径；3)分组将上述VX2肝癌模型兔随机分为四组，每组10只A组为生理盐水对照组按体重经肝动脉缓慢注入0. 2ml/kg生理盐水；B组为超液态碘化油+顺钼栓塞组按体重将超液态碘化油0. 2ml/kg+顺钼2mg/kg混合后反复乳化，再在透视下经连 接管缓慢注入肝动脉；C组为超液态碘化油+巴佛洛霉素Al栓塞组按体重将超液态碘化油0. 2ml/kg+巴佛洛霉素Al 0. 6Ug/kg充分混合后再在透视 下经连接管缓慢注入肝动脉；D组为本专利技术超液态碘化油+顺钼+巴佛洛霉素Al栓塞组按体重将超液态碘化油0. 2ml/kg+顺钼2mg/kg+巴佛洛霉素A10. 6Ug/kg混合乳 化后，再在透视下经连接管缓慢注入肝动脉。栓塞术后2周行CT扫描测量肝脏肿瘤大小。按公式计算肿瘤体积V = ab2/2 (其 中，V为肿瘤体积，a为肿瘤最大径，b为肿瘤最小径)；并计算肿瘤生长率(Growth Rate, GR) :GR = V 治疗后 /V 治疗前 X 100% ；肿瘤生长抑制率(Growth Inhibition Rate, GIR) GIR = -1-(V给药组治疗后-V给药组治疗前)/ (V对照组治疗后-V对照组治疗前)。结果 见表1 生长率(％) 生长抑制率组别肿瘤大小(cm3)治疗前1天治疗后2周A 组1.214士0.09120. 053±1.5281651. 81 ±21. 910B1.179±0. 1356.417±0. 583*544. 31 ±23. 94·72. 20士 13. 05 组1.162±0.1277.442±0. 369*640. 45±47. 50*66. 66士 13. 91D 组1.239±0.0861.855土0.412**##150. 40±31. 65##96. 73± 10. 42#注与A 组相比，*Ρ < 0. 05，**Ρ < 0. 01 ；与 B 组相比，#Ρ < 0. 05，##Ρ < 0. 01.由表1可见，本专利技术栓塞剂(D组)能明显抑制兔VX2肝癌的生长，肿瘤生长抑制 率不仅与生理盐水对照组(Α组)相比有显著差异(Ρ<0. 01)，而且比由顺钼和超液态碘化 油组成的栓塞剂组(B组)提高了 24. 53%，说明本专利技术栓塞剂由于含有自噬抑制剂——巴 佛洛霉素Al，因此肝癌治疗作用明显优于现有的顺钼和超液态碘化油组成的栓塞剂，同时 由超液态碘化油和自噬抑制剂巴佛洛霉素Al的组合治疗效果远低于本专利技术栓塞剂，说明 自噬抑制剂——巴佛洛霉素Al对化疗药物顺钼治疗的增敏作用。实验2.本专利技术栓塞剂对兔VX2肝癌凋亡的影响实验纯种新西兰大白兔60只，雌雄不限，体重2. 0-2. 5kg。VX2肝癌模型建立后2周， 把60只经CT扫描证实的VX2肝癌荷瘤兔随机分为4组，每组15只。采用经选择性肝动脉 插管的方法进行栓塞。=A组为生理盐水对照组(同实验1)B组为为超液态碘化油+顺钼栓塞组(同实验1)C组为超液态碘化油+巴佛洛霉素Al栓塞组(同实验1)D组为本专利技术超液态碘化油+顺钼+巴佛洛霉本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有自噬抑制剂的肝动脉化疗栓塞剂，由化疗药物、自噬抑制剂和碘油组成，所说的化疗药物为顺铂，碘油为超液态碘化油，自噬抑制剂选自巴佛洛霉素Ａ１或氯喹，临用时按各组分的给药剂量混匀即可。

【技术特征摘要】
CN 2010-5-28 201010186946.3一种含有自噬抑制剂的肝动脉化疗栓塞剂，由化疗药物、自噬抑制剂和碘油组成，所说的化疗药物为顺铂，碘油为超液态碘化油，自噬抑制剂选自巴佛洛霉素A1...

【专利技术属性】
技术研发人员：卫立辛，宋建瑞，郭献灵，赵雪，刘燕，赵秋东，吴孟超，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]