【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药化学和生物制药，具体涉及一类白蛋白-紫杉醇孪药纳米粒的制备及应用。
技术介绍
1、恶性肿瘤是全球的重大公共卫生问题，发病率和死亡率呈逐年上升的趋势，严重威胁着人类的生命安全。目前，化疗仍然是治疗恶性肿瘤的主要手段（尤其是胰腺癌），但多数抗肿瘤药物因其溶解度较低、易被机体清除、缺乏肿瘤特异性靶向等问题，严重限制了其临床转化。
2、白蛋白具有良好的生物相容性和水溶性，独特的gp60-窖蛋白-sparc转运机制可实现药物的肿瘤靶向和渗透，是理想的药物递送载体。此外，简单的物理方式如超声、搅拌等便可将其制备成均一的纳米颗粒，通过epr效应增强药物在肿瘤组织的蓄积，实现所载药物的增效减毒作用。2005年，美国塞尔基因公司研发的abraxane（一种白蛋白结合型紫杉醇纳米复合物）被fda批准上市，目前已成为转移性乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌等多种恶性肿瘤的主要化疗用药。
3、由于肿瘤多存在代谢异常和复杂的微环境，因此单独的化疗用药疗效往往不佳，开发多药联用的治疗方法有望为患者带来新的希望。目前，abraxane与卡铂、吉西他滨等抗肿瘤药物的联用，凭借其良好的治疗效果，已成为多种癌症的一线治疗首选方案。联合用药虽能够显著提高患者的生存率，但仍存在卡铂、吉西他滨等游离药物生物利用率低、靶向性差、毒副作用明显等诸多问题亟待解决。此外，联合用药最棘手的是不同药物的药动学和药效学差异大、体内药效不明确、用药方案复杂，这些因素严重限制了多药联合治疗的发展。
技术实现思路>
1、面对以上问题，我们以紫杉醇作为靶头通过共价键与细胞毒药物、小分子靶向药、免疫检查点抑制剂、激素类药物及免疫激动剂等偶连构筑一类紫杉醇孪药，再与白蛋白作用形成均一的白蛋白-紫杉醇孪药纳米颗粒复合物，从而实现多药高效共载，并通过靶向递送到使得药物分子在肿瘤区域释放，达到治疗并消退肿瘤的目的，该技术有望突破恶性肿瘤目前的疗效瓶颈。
2、本专利技术的目的在于提供一种抗增殖、促杀伤、防止癌细胞转移以及稳定性好的白蛋白-紫杉醇孪药纳米粒的制备及应用。
3、本专利技术的第一个目的旨在提供一类紫杉醇通过不同连接键偶连抗肿瘤药物，形成紫杉醇孪药的合成方法，实现多药高效共载及所载药物在肿瘤细胞内的特异性响应释放，的抗肿瘤药物包括但不局限于细胞毒药物、小分子靶向药、免疫检查点抑制剂、激素类药物及免疫激动剂等。
4、本专利技术的第二个目的旨在利用白蛋白包裹技术构建一系列均一、稳定的白蛋白-紫杉醇孪药纳米复合物，所述的纳米复合物包括但不局限于单药、双药及多药的形式。
5、本专利技术的第三个目的在于提供并比较上述白蛋白-紫杉醇孪药纳米复合物的抗肿瘤效果。
6、本专利技术所述的紫杉醇孪药是紫杉醇与抗肿瘤药物通过共价化学键连接。
7、本专利技术为实现上述目的所采取的技术方案为：
8、一种紫杉醇孪药化合物，其具有如下结构式：
9、，r为药物分子，包括细胞毒药物、小分子靶向药、免疫检查点抑制剂、激素类药物以及免疫激动剂中任1种；linker的结构如下任1种：、、、、、、和，其中，n为1-14中任一整数，m为1-14中任一整数，r1为腙键、酰肼键、二硫键、硫醚键、二硒键、硒醚键、硫缩酮键和michael加合物中至少1种，r2为腙键、酰肼键、二硫键、硫醚键、二硒键、硒醚键、硫缩酮键和michael加合物中至少1种，r3为腙键、酰肼键、二硫键、硫醚键、二硒键、硒醚键、硫缩酮键和michael加合物中至少1种，r4为腙键、酰肼键、二硫键、硫醚键、二硒键、硒醚键、硫缩酮键和michael加合物中至少1种。
10、优选地，药物分子为t785、di-abzi、sr07、crizotinb、palbociclib、mk1775、mk2206、azd7762、ceritinib、navitoclax、dasatinib和exatecan中任1种；或，linker的结构如下所示：。
11、本专利技术公开了上述紫杉醇孪药化合物的制备方法，包括：将药物分子、linker与紫杉醇通过化合反应制备得到紫杉醇孪药化合物。
12、优选地，将linker分子与npcl于溶剂中反应制成中间体ss-2，然后由ss-2与ptx于二氯甲烷中反应制成ptx-ss-np，然后由ptx-ss-np与药物分子于dmf中反应制成紫杉醇孪药化合物。linker分子为ss-1。
13、优选地，化合反应中使用溶剂，溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯中的一种或几种；或，化合反应中使用碱性试剂，碱性试剂为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、三乙胺、三丁胺、三辛胺、n,n-二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、哌啶、n-甲基吗啉、n-甲基哌啶、四氢吡咯、三乙烯二胺和四丁基氢氧化铵中的一种或几种；或，化合反应中使用缩合剂，缩合剂为edci、dcc和dic中的一种或几种。
14、本专利技术公开了一种紫杉醇孪药纳米粒，其中包括上述紫杉醇孪药化合物。
15、优选地，紫杉醇孪药纳米粒中还包括白蛋白，紫杉醇孪药化合物键合于白蛋白上。
16、更优选地，白蛋白包括牛血清白蛋白、人血清白蛋白、卵白蛋白和重组人血清白蛋白中至少1种；或，键合为非共价键结合；或，紫杉醇孪药纳米粒中至少包括1种紫杉醇孪药化合物。
17、优选地，紫杉醇孪药纳米粒中包括1种紫杉醇孪药化合物；或，紫杉醇孪药纳米粒中包括2种紫杉醇孪药化合物；或，紫杉醇孪药纳米粒中包括3种紫杉醇孪药化合物；或，紫杉醇孪药纳米粒中包括4种紫杉醇孪药化合物；或，紫杉醇孪药纳米粒中包括5种紫杉醇孪药化合物。
18、本专利技术公开了一种紫杉醇孪药纳米粒的制备方法，包括：将上述紫杉醇孪药化合物与白蛋白混合于复合液中，制备得到紫杉醇孪药纳米粒。
19、优选地，将紫杉醇孪药类化合物于有机溶剂中制成药物溶液；将药物溶液与白蛋白溶液混合，制成纳米混悬液；蒸发除去纳米混悬液中的有机溶剂，超滤浓缩，得到紫杉醇孪药纳米粒。
20、优选地，有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、乙醇、dmso、dmf和乙腈中的一种或几种。
21、优选地，白蛋白溶液由白蛋白与水混合而成，白蛋白溶液中白蛋白的浓度为1-100mg/ml。
22、优选地，纳米混悬液中使用超声仪器，超声仪器包括但不限于超声破碎仪、超声清洗仪等。
23、本专利技术公开了上述紫杉醇孪药化合物在制备治疗癌症的药物中的用途，癌症包括但不限于非小细胞肺癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、胃癌和黑色素瘤。
24、本专利技术公开了上述紫杉醇孪药纳米粒在制备治疗癌症的药物中的用途，癌症包括但不限于非小细胞肺癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、胃癌和黑色素瘤。
25、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种紫杉醇孪药化合物，其具有如下结构式：
2.根据权利要求1所述的一种紫杉醇孪药化合物，其特征是：所述药物分子为T785、di-ABZI、SR07、Crizotinb、Palbociclib、MK1775、MK2206、AZD7762、Ceritinib、Navitoclax、Dasatinib和Exatecan中任1种；或，所述Linker的结构如下所示：。
3.一种权利要求1或2所述的紫杉醇孪药化合物的制备方法，包括：将药物分子、Linker与紫杉醇通过化合反应制备得到紫杉醇孪药化合物。
4.根据权利要求3所述的一种紫杉醇孪药化合物的制备方法，其特征是：所述化合反应中使用溶剂，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯中的一种或几种；或，所述化合反应中使用碱性试剂，所述碱性试剂为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、三乙胺、三丁胺、三辛胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、哌啶、
5.一种紫杉醇孪药纳米粒，其中包括权利要求1或2所述的一种紫杉醇孪药化合物。
6.根据权利要求5所述的一种紫杉醇孪药纳米粒，其特征是：所述紫杉醇孪药纳米粒中还包括白蛋白，紫杉醇孪药化合物键合于白蛋白上。
7.根据权利要求6所述的一种紫杉醇孪药纳米粒，其特征是：所述白蛋白包括牛血清白蛋白、人血清白蛋白、卵白蛋白和重组人血清白蛋白中至少1种；或，所述键合为非共价键结合；或，所述紫杉醇孪药纳米粒中至少包括1种紫杉醇孪药化合物。
8.一种紫杉醇孪药纳米粒的制备方法，包括：将权利要求1或2所述的一种紫杉醇孪药化合物与白蛋白混合于复合液中，制备得到紫杉醇孪药纳米粒。
9.权利要求1所述的紫杉醇孪药化合物在制备治疗癌症的药物中的用途，所述癌症包括非小细胞肺癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、胃癌和黑色素瘤。
10.权利要求5所述的紫杉醇孪药纳米粒在制备治疗癌症的药物中的用途，所述癌症包括非小细胞肺癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、胃癌和黑色素瘤。
...【技术特征摘要】
1.一种紫杉醇孪药化合物，其具有如下结构式：
2.根据权利要求1所述的一种紫杉醇孪药化合物，其特征是：所述药物分子为t785、di-abzi、sr07、crizotinb、palbociclib、mk1775、mk2206、azd7762、ceritinib、navitoclax、dasatinib和exatecan中任1种；或，所述linker的结构如下所示：。
3.一种权利要求1或2所述的紫杉醇孪药化合物的制备方法，包括：将药物分子、linker与紫杉醇通过化合反应制备得到紫杉醇孪药化合物。
4.根据权利要求3所述的一种紫杉醇孪药化合物的制备方法，其特征是：所述化合反应中使用溶剂，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯中的一种或几种；或，所述化合反应中使用碱性试剂，所述碱性试剂为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、三乙胺、三丁胺、三辛胺、n,n-二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、哌啶、n-甲基吗啉、n-甲基哌啶、四氢吡咯、三乙烯二胺和四丁基氢...
【专利技术属性】
技术研发人员：张鹏晖，程明，杜艳林，王娅妮，张胜男，
申请(专利权)人：中国科学院基础医学与肿瘤研究所筹，
类型：发明
国别省市：
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