【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开总体涉及免疫学和分子生物学领域。更具体地，本文提供了增加患有癌症的患者中的抗肿瘤免疫反应的方法，更具体地，增加t细胞介导的肿瘤特异性反应或t细胞数量的方法，用于治疗或预防癌症的方法，以及增强pd1/pd-l1相互作用抑制剂的有效性的方法。还提供了药物组合，其包括(a)针对cd205的抗体或其抗原结合部分，和(b)pd1/pd-l1检查点抑制剂。
技术介绍
1、树突细胞(dc)在起始针对外源和内源抗原的免疫反应中发挥重要作用。有两种类型dc，其具有不同起源和功能：髓样树突细胞(mdc)和浆细胞样树突细胞(pdc)。mdc和pdc都能够高效诱导针对病原体的cd4+和cd8+t细胞反应，并且都能够与自然杀伤(nk)细胞相互作用。cd4+、cd8+和nk细胞在免疫介导的抗癌反应中发挥重要作用。然而，pdc和mdc也可以通过诱导调节性t细胞(treg)诱导对癌症的耐受性(ito等jem,[2007])，进而阻止t细胞增殖和t细胞激活。
2、liu,x等(journal of cancer,[2019],第10卷,第6711-6715页)公开了treg和pdc是胃癌肿瘤微环境中的主要免疫抑制细胞。他们表明，在各个区室中，与具有低pdc量的患者相比，胃癌组织和外周血中pdc数量都偏高的患者具有更短的总生存期。由于dc在癌症组织中的存在，在乳腺癌、卵巢癌和肾癌中也描述了类似的对癌症患者生存的负面影响。
3、cd205(也称为dec205和淋巴细胞抗原75)被dc用作自身和外源抗原呈递的内吞受体以诱导免疫反应或免疫耐
4、cd205+dc选择性诱导免疫抑制性treg(yamazaki等,2008；okeke和uzonna,2019；simon和bromberg,2016；kushwah和hu,2011)以及treg细胞在血液中的形成与所有cd11c+dc中cd8+cd205+dc的比例相关(simon和bromberg,2016)。已知treg抑制肿瘤cd8+或特异性细胞毒性t细胞(chen等2005；li等2020)。
5、wo2009/061996公开了基于与人cd205结合的分离的单克隆抗体和相关抗体的组合物和分子。还公开了包含该抗体的药物组合物，以及使用该抗体的治疗和诊断方法。
6、wo2008/104806公开了能够结合cd205的亲和试剂用于癌症的治疗或预防。
7、wo2015/052537公开了能够结合cd205的特异性分离的抗体及其在治疗多种癌症中的用途。
8、程序性细胞死亡1(pd1)和程序性细胞死亡配体1(pd-l1)是免疫检查点蛋白，其相互作用在限制t细胞活性中发挥重要作用，它们提供了主要免疫抵抗机制，肿瘤细胞通过这种机制逃避免疫监视。
9、多种针对pd-1/pd-l1通路的试剂已经被开发出来，并已被证明可有效治疗多种癌症类型。
10、近年来，开展了大量涉及pd-1/pd-l1检查点抑制剂与大范围其他试剂的组合的临床试验。其中大多数是pd1与ctla4、血管生成抑制剂或化疗剂的组合。这些试验的结果显示出了多种结果(schmidt,e.v.,semin immunopathol；41(1),21-30[2019])。
11、胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，是发病率和死亡率位居前5的恶性肿瘤之一。晚期胃癌目前的治疗选择有限，一线治疗是化疗。曲妥珠单抗和雷莫芦单抗已经分别被批准用于一线治疗失败的her-2和vegf阳性肿瘤。全球胃癌的总生存率仅为～20％。单药免疫检查点抑制剂已经被证明对胃癌有一定效力，但效率较差(song,x.,等oncologyletters,20(4),[2020])。
12、子宫内膜癌是美国最常见的妇科癌症，每年约50,000名女性被诊断出。目前使用放疗、化疗或激素疗法治疗晚期子宫内膜癌。然而，需要开发新的靶向疗法以治疗难治性或复发性疾病。
技术实现思路
1、本专利技术是基于专利技术人令人惊喜的发现，即在特定群体的cd205+免疫调节细胞被耗竭的癌症患者中，观察到外周血中cd4+和cd8+t细胞的数量都显著增加。专利技术人还发现，随着此种t细胞数量增加，还观察到表达pd1的cd4+和cd8+t细胞的数量都显著增加。
2、专利技术人还观察到，患者血样中存在pdc的绝对数量在用cd205-dm4抗体药物偶联物(adc)治疗后最初迅速下降，随后在治疗后第21天补充并翻倍。在cd205+pdc细胞中观察到相同的模式。在cd205+mdc细胞中也观察到类似的模式，在用cd205-dm4 adc治疗后，下降到第8天，但随后在第21天时变成四倍。
3、专利技术人相信，cd205+免疫调节细胞的耗竭和随后的cd4+和cd8+t细胞的增加增强了患者对肿瘤的免疫反应。他们进一步假设，随着cd4+和cd8+t细胞数量增加，在cd205+免疫调节细胞耗竭后，t细胞被激活。专利技术人还假设观察到的cd205+pdc群的耗竭逆转了经cd205-dm4 adc治疗的患者中的免疫抑制。如上所述，liu等人的公开支持了这一点，这表明pdc是胃癌肿瘤微环境中主要的免疫抑制细胞，与更短的总生存期相关。由于pd1/pd-l1表达显著增加，可以通过给予防止免疫抑制的免疫检查点抑制剂延长增强的免疫反应。
4、根据本专利技术的第一方面，提供了用于治疗或预防癌症的方法，其包括向有需要的患者给予治疗有效量的调节cd205+免疫调节细胞群体的抗体或其抗原结合片段以及治疗有效量的包含检查点抑制剂的组合物。
5、对于本领域技术人员显而易见的是，调节cd205+免疫调节细胞群体的抗体或其抗原结合片段以及包含检查点抑制剂的组合物可以同时、分开或依次给予，优选依次给予。
6、在一个实施方式中，检查点抑制剂是针对选自下组的检查点蛋白：pd1、pd-l1、pd-l2、ctla-4、icos、tigit、cd28、tmigd2、cd137、cd137l、cd27、ox40、ox40l、lag3、vista、gitr、dnam-1、cd96、2b4、tim-3、ceacam、crtam、slamf6、半乳凝素-9、cd48、cd155、gitrl、cd40、cd40l、cd70、hvem、b7-h7、b7-h3、b7-h4、icosl、cd80、cd86、btla、cd160、light、腺苷a2a受体、sirpα、dc-sign、cd200r、dr3、tl1a、cd200、btn2a1、cd47、ido、tdo。
7、在一个实施方式中，检查点抑制剂是pd1或pd-ll的本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗或预防癌症的方法，其包括向有需要的患者给予治疗有效量的调节CD205+免疫调节细胞群体的抗体或其抗原结合片段以及治疗有效量的包含检查点调节剂的组合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述检查点调节剂是针对选自下组的检查点蛋白：PD1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、ICOS、TIGIT、CD28、TMIGD2、CD137、CD137L、CD27、OX40、OX40L、LAG3、VISTA、GITR、DNAM-1、CD96、2B4、TIM-3、CEACAM、CRTAM、SLAMF6、半乳凝素-9、CD48、CD155、GITRL、CD40、CD40L、CD70、HVEM、B7-H7、B7-H3、B7-H4、ICOSL、CD80、CD86、BTLA、CD160、LIGHT、腺苷A2a受体、SIRPα、DC-SIGN、CD200R、DR3、TL1A、CD200、BTN2A1、CD47、IDO、TDO。
3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述检查点调节剂是PD1或PD-L1抑制剂，优选PD1。
4.一种增强PD-1/PD-
5.如权利要求3或权利要求4所述的方法，其中所述调节CD205+免疫调节细胞群体的抗体或其抗原结合片段以及包含PD-1/PD-L1抑制剂的组合物可以同时、分开或依次给予，优选依次给予。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述检查点调节剂是抗体。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述抗体是抗PD1或PD-L1抗体。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述抗-PD-1抗体是：纳武单抗(MDX-1106,Opdivo；百时美施贵宝公司)，派姆单抗(MK-3475,Keytruda，兰姆单抗,BMS-936558；默克公司)，西米普利单抗(REGN-2810,Libtayo；再生元)，多塔利单抗(TSR-042,Tesaro,Inc.)，EH12.2H7(ENUM-388D4,白乐津公司,目录号329902)，巴替利单抗(Agenus Inc.)。
9.如权利要求7所述的方法，其中所述抗-PD-L1抗体是：阿维鲁单抗(Bavencio；默克雪兰诺公司,辉瑞公司)，德瓦鲁单抗(Imfinzi,阿斯利康)，BMS-936559，阿特珠单抗(Tecentriq,基因泰克)。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中向所述患者给予所述调节CD205+免疫调节细胞群体的抗体或其抗原结合片段至少1个周期、至少2个周期、至少3个周期、至少4个周期或至少5个周期之后给予所述检查点调节剂。
11.如权利要求10所述的方法，其中向所述患者给予所述调节CD205+免疫调节细胞群体的抗体或其抗原结合片段1-5个周期、2-4个周期或2-3个周期之后给予所述检查点调节剂。
12.如权利要求10或11所述的方法，其中所述患者随后被给予至少1个、至少2个、至少3个、至少4个或至少5个或更多周期的所述检查点调节剂。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中在给予所述调节CD205+免疫调节细胞群的抗体或其抗原结合片段之后7天-12周给予所述检查点调节剂，优选7天-10周，或7天-8周，或7天-6周，或7天-4周，或7-21天，或10-19天，或12-16天，或14-16天，或19-28天，更优选20-25天，最优选21天-24天。
14.一种用于增加患癌患者中抗肿瘤免疫反应的方法，其包括向所述患者给予治疗有效量的调节CD205+免疫调节细胞群体的抗体或其抗原结合片段。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述抗肿瘤免疫反应是免疫细胞介导的肿瘤特异性反应。
16.如权利要求14或权利要求15所述的方法，其中所述抗肿瘤免疫反应是NK细胞介导的肿瘤特异性反应。
17.如权利要求14或15所述的方法，其中所述抗肿瘤免疫反应是T细胞介导的肿瘤特异性反应。
18.一种用于增加患癌患者中T细胞数量的方法，其包括向所述患者给予治疗有效量的调节CD205+免疫调节细胞群体的抗体或其抗原结合片段。
19.一种用于减少患癌患者中肿瘤大小的方法，其包括向所述患者给予治疗有效量的调节CD205+免疫调节细胞群体的抗体或其抗原结合片段。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述肿瘤是转移性肿瘤。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗或预防癌症的方法，其包括向有需要的患者给予治疗有效量的调节cd205+免疫调节细胞群体的抗体或其抗原结合片段以及治疗有效量的包含检查点调节剂的组合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述检查点调节剂是针对选自下组的检查点蛋白：pd1、pd-l1、pd-l2、ctla-4、icos、tigit、cd28、tmigd2、cd137、cd137l、cd27、ox40、ox40l、lag3、vista、gitr、dnam-1、cd96、2b4、tim-3、ceacam、crtam、slamf6、半乳凝素-9、cd48、cd155、gitrl、cd40、cd40l、cd70、hvem、b7-h7、b7-h3、b7-h4、icosl、cd80、cd86、btla、cd160、light、腺苷a2a受体、sirpα、dc-sign、cd200r、dr3、tl1a、cd200、btn2a1、cd47、ido、tdo。
3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述检查点调节剂是pd1或pd-l1抑制剂，优选pd1。
4.一种增强pd-1/pd-l1抑制剂在被鉴定为有需要的患者中的有效性的方法，所述方法包括向所述患者给予(a)治疗有效量的调节cd205+免疫调节细胞群体的抗体或其抗原结合片段以及(b)包含pd-1/pd-l1相互作用抑制剂的组合物。
5.如权利要求3或权利要求4所述的方法，其中所述调节cd205+免疫调节细胞群体的抗体或其抗原结合片段以及包含pd-1/pd-l1抑制剂的组合物可以同时、分开或依次给予，优选依次给予。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述检查点调节剂是抗体。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述抗体是抗pd1或pd-l1抗体。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述抗-pd-1抗体是：纳武单抗(mdx-1106,opdivo；百时美施贵宝公司)，派姆单抗(mk-3475,keytruda，兰姆单抗,bms-936558；默克公司)，西米普利单抗(regn-2810,libtayo；再生元)，多塔利单抗(tsr-042,tesaro,inc.)，eh12.2h7(enum-388d4,白乐津公司,目录号329902)，巴替利单抗(agenus inc.)。
9.如权利要求7所述的方法，其中所述抗-pd-l1抗体是：阿维鲁单抗(bavencio；默克雪兰诺公司,辉瑞公司)，德瓦鲁单抗(imfinzi,阿斯利康)，bms-936559，阿特珠单抗(tecentriq,基因泰克)。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中向所述患者给予所述调节cd205+免疫调节细胞群体的抗体或其抗原结合片段至少1个周期、至少2个周期、至少3个周期、至少4个周期或至少5个周期之后给予所述检查点调节剂。
11.如权利要求10所述的方法，其中向所述患者给予所述调节cd205+免疫调节细胞群体的抗体或其抗原结合片段1-5个周期、2-4个周期或2-3个周期之后给予所述检查点调节剂。
12.如权利要求10或11所述的方法，其中所述患者随后被给予至少1个、至少2个、至少3个、至少4个或至少5个或更多周期的所述检查点调节剂。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中在给予所述调节cd205+免疫调节细胞群的抗体或其抗原结合片段之后7天-12周给予所述检查点调节剂，优选7天-10周，或7天-8周，或7天-6周，或7天-4周，或7-21天，或10-19天，或12-16天，或14-16天，或19-28天，更优选20-25天，最优选21天-24天。
14.一种用于增加患癌患者中抗肿瘤免疫反应的方法，其包括向所述患者给予治疗有效量的调节cd205+免疫调节细胞群体的抗体或其抗原结合片段。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述抗肿瘤免疫反应是免疫细胞介导的肿瘤特异性反应。
16.如权利要求14或权利要求15所述的方法，其中所述抗肿瘤免疫反应是nk细胞介导的肿瘤特异性反应。
17.如权利要求14或15所述的方法，其中所述抗肿瘤免疫反应是t细胞介导的肿瘤特异性反应。
18.一种用于增加患癌患者中t细胞数量的方法，其包括向所述患者给予治疗有效量的调节cd205+免疫调节细胞群体的抗体或其抗原结合片段。
19.一种用于减少患癌患者中肿瘤大小的方法，其包括向所述患者给予治疗有效量的调节cd205+免疫调节细胞群体的抗体或其抗原结合片段。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述肿瘤是转移性肿瘤。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述转移性肿瘤位于肺或肝中。
22.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述cd205+免疫调节细胞群体是cd8+。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述cd205+cd8+免疫调节细胞群体被耗竭。
24.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述免疫调节细胞是pdc和/或mdc。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述pdc和/或mdc群体增加。
26.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述cd205+免疫调节细胞群体是cd4+的。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述cd205+cd4+免疫调节细胞群体被耗竭。
28.如权利要求22-23或26-27中任一项所述的方法，其中所述免疫调节细胞是t-reg细胞。
29.如权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述免疫调节细胞是免疫抑制细胞。
30.如权利要求17-29中任一项所述的方法，其中所述t细胞是cd8+t细胞。
31.如权利要求17-29中任一项所述的方法，其中所述t细胞是cd4+t细胞。
32.如权利要求18-31中任一项所述的方法，其中向所述患者同时地、分开地、依次地或相继地给予癌症疫苗。
33.如权利要求18-31中任一项所述的方法，其中向所述患者同时地、分开地、依次地或相继地给予双特异性抗体。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述双特异性抗体是t细胞接合器(bite)。
35.如权利要求33或34所述的方法，其中所述双特异性抗体包含与cd3结合的第一结合结构域。
36.如权利要求33-35中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体包含与肿瘤特异性抗原结合的第二结合结构域。
37.如权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述患者对于至少一种化疗是难治性的，或所述患者的癌症在至少一种化疗中进展。
38.如权利要求1-37中任一项所述的方法，其中所述患者对检查点调节剂治疗是难治性的。
39.如权利要求1-38中任一项所述的方法，其中所述患者对检查点调节剂治疗是不适格的。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述检查点调节剂治疗是pd1治疗。
41.如权利要求1-40中任一项所述的方法，其中所述癌症是pdl1阴性的或低pdl1的。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述患者患有的癌症具有低于50％、低于40％、低于30％、低于20％、低于10％、低于5％、低于4％、低于3％、低于2％或低于1％的pd-l1表达。
43.如权利要求1-42中任一项所述的方法，其中，所述癌症是msi稳定的。
44.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在先前从所述患者分离的血液样品中，至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或更多的cd8+细胞是cd205+的。
45.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在先前从所述患者分离的血液样品中，至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或更多的cd4+细胞是cd205+的。
46.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在先前从所述患者分离的血液样品中，至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或更多的pdc和/或mdc是cd205+的。
47.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合部分与cd205结合。
48.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合部分与cd205结合，且包含：
49.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中抗体或其抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区与seq id no:1具有至少80％、85％、90％、95％或99％氨基酸序列相同性，其中所述轻链可变区与seq id no:2具有至少80％、85％、90％、95％或99％氨基酸序列相同性。
50.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述与cd205结合的抗体包含
51.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合部分还包含共价连接部分。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述部分是药物。
53.如权利要求52所述的方法，其中所述药物选自下组：美登木素、多拉司他汀、哈米特林、奥瑞他汀、单端孢菌素、卡奇霉素、多卡霉素、细菌免疫毒素、吡喃吲哚并喹啉、喜树碱、蒽环类、安曲霉素、噻吩并吲哚、鹅膏毒素、cc1065或紫杉醇及其衍生物。
54.如权利要求53所述的方法，其中所述药物是美登木素，选自dm4和dm1，优选dm4。
55.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癌症是cd205阳性癌症。
56.如前述权利要求中任一项所述方法，其中所述癌症选自下组：胃癌、子宫内膜癌、食道癌、肺癌、卵巢癌、胃食管连接部癌、胰腺癌、乳腺癌、结直肠癌、皮肤癌、甲状腺癌、肾癌、肝癌、头颈癌、膀胱癌、白血病，优选急性髓系白血病或慢性淋巴细胞白血病、骨髓瘤，优选多发性骨髓瘤和淋巴瘤，优选弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、b细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织(malt)淋巴瘤、富含t细胞/组织细胞的b细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、t细胞淋巴瘤、外周t细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤和血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤。
57.如权利要求56所述的方法，其中所述癌症选自下组：胃癌、子宫内膜癌、食管癌、肺癌、卵巢癌、胃食管连接部癌、乳腺癌、膀胱癌和肾癌。
58.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者是人。
59.一种药物组合，其包括：
60.如权利要求59所述的药物组合，其中所述药物组合是用于同时、分开或依次使用的组合制剂的形式，优选依次。
61.如权利要求59或权利要求60所述的药物组合，其中所述检查点调节剂是pd1/pd-l1抑制剂，优选所述pd1/pd-l1抑制剂是抗体。
62.如权利要求61所述的药物组合，其中所述pd1/pd-l1抑制剂选自：纳武单抗(mdx-1106,opdivo；百时美施贵宝公司)，派姆单抗(mk-3475,
63.如权利要求59-62中任一项所述的药物组合，其中所述抗cd205抗体或其抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区与seq id no:1具有至少80％、85％、90％、95％或99％氨基酸序列相同性，其中所述轻链可变区与seq id no:2具有至少80％、85％、90％、95％或99％氨基酸序列相同性。
64.如权利要求59-63中任一项所述的药物组合，其中所述与cd205结合的抗体包含；
65.如权利要求59-64中任一项所述的药物组合，其中所述抗体或其抗原结合部分还包含共价连接部分。
66.如权利要求65所述的药物组合，其中所述部分是药物。
67.如权利要求66所述的药物组合，其中所述药物选自下组：美登木素、多拉司他汀、哈米特林、奥瑞他汀、单端孢菌素、卡奇霉素、多卡霉素、细菌免疫毒素、吡喃吲哚并喹啉、喜树碱、蒽环类、安曲霉素、噻吩并吲哚、鹅膏毒素、cc1065或紫杉醇及其衍生物。
68.如权利要求67所述的药物组合，其中所述药物是美登木素，选自dm4和dm1，优选dm4。
69.如权利要求59-68中任一项所述的药物组合，其包含至少一种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或运载体。
70.一种调节cd205+免疫调节细胞群体的抗体或其抗原结合部分，用于增加患癌患者的抗肿瘤免疫反应。
71.如权利要求70所述的用途的抗体或其抗原结合部分，其中所述抗肿瘤免疫反应是免疫细胞介导的肿瘤特异性反应。
72.如权利要求70或71所述用途的抗体或其抗原结合部分，其中所述抗肿瘤免疫反应是nk细胞介导的肿瘤特异性反应。
73.如权利要求70-72中任一项所述用途的抗体或其抗原结合部分，其中所述抗肿瘤免疫反应是t细胞介导的肿瘤特异性反应。
74.一种调节cd205+免疫调节细胞群体的抗体或其抗原结合部分，用于增加患癌患者的t细胞数量。
75.如权利要求70-74中任一项所述用途的抗体或其抗原结合部分，其中所述cd205+免疫调节细胞群体是cd8+的。
76.如权利要求75所述用途的抗体或其抗原结合部分，其中所述cd205+cd8+免疫调节细胞群体被耗竭。
77.如权利要求70-74中任一项所述用途的抗体或其抗原结合部分，其中所述免疫调节细胞是pdc和/或mdc。
78.如权利要求77所述用途的抗体或其抗原结合部分，其中所述pdc和/或mdc群体被增加。
79.如权利要求70-74中任一项所述用途的抗体或其抗原结合部分，其中所述cd205+免疫调节细胞群体是cd4+的。
80.如权利要求79所述用途的抗体或其抗原结合部分，其中所述cd205+cd4+免疫调节细胞群体被耗竭。
81.如权利要求75-76或79-80中任一项所述用途的抗体或其抗原结合部分，其中所述免疫调节细胞是t-reg细胞。
82.如权利要求70-81中任一项所述用途的抗体或其抗原结合部分，其中所述免疫调节细胞是免疫抑制细胞。
83.如权利要求73-82中任一项所述用途的抗体或其抗原结合部分，其中所述t细胞是cd8+t细胞。
84.如权利要求73-82中任一项所述用途的抗体或其抗原结合部分，其中所述t细胞是cd4+t细胞。
85.如权利要求70-84中任一项所述用途的抗体或其抗原结合部分，其中向所述患者同时地、分开地、依次地或相继地给予癌症疫苗。
86.如权利要求70-84中任一项所述用途的抗体或其抗原结合部分，其中向所述患者同时地、分开地、依次地或相继地给予双特异性抗体。
87.如权利要求86所述用途的抗体或其抗原结合部分，其中所述双特异性抗体是t细胞接合器(bite)。
88.如权利要求86或权利要求82所述的用途的抗体或其抗原结合部分，其中所述双特异性抗体包含与cd3结合的第一结合结构域。
89.如权利要求86-88中任一项所述用途的抗体或其抗原结合部分，其中所述双特异性抗体包含与肿瘤特异性抗原结合的第二结合结构域。
90.如权利要求70-89中任一项所述用途的抗体或其抗原结合部分，其中所述患者对于至少一种化疗是难治性的，或所述患者的癌症在至少一种化疗中进展。
91.如权利要求70-90中任一项所述用途的抗体或其抗原结合部分，其中所述患者对检查点调节剂治疗是难治性的。
92.如权利要求91所述用途的抗体或其抗原结合部分，其中所述检查点调节剂治疗是pd1抑制剂治疗。
93.如权利要求70-92中任一项所述用途的抗体或其抗原结合部分，其中所述癌症是pdl1阴性的或低pdl1的。
94.如权利要求93所述用途的抗体或其抗原结合部分，其中所述癌症具有低于50％、低于40％、低于30％、低于20％、低于10％、低于5％、低于4％、低于3％、低于2％或低于1％的pd-l1表达。
95.如权利要求70-94中任一项所述用途的抗体或其抗原结合部分，其中所述癌症是msi稳定的。
96.如权利要求70-95中任一项所述用途的抗体或其抗原结合部分，其中在先前从所述患者分离的血液样品中，至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或更多的cd8+细胞是cd205+的。
97.如权利要求70-95中任一项所述用途的抗体或其抗原结合部分，其中在先前从所述患者分离的血液样品中，至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或更多的cd4+细胞是cd205+的。
98.如权利要求70-95中任一项所述用途的抗体或其抗原结合部分，其中在先前从所述患者分离的血液样品中，至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或更多的pdc和/或mdc是cd205+的。
99.一种用于治疗或预防癌症的药物组合，所述组合包含；调节cd205+免疫调节细胞群体的抗体或其抗原结合部分；和包含检查点调节剂的组合物。
100.如权利要求99所述用途的药物组合，其中所述检查点调节剂是针对选自下组的检查点蛋白：pd1、pd-l1、pd-l2、ctla-4、icos、tigit、cd28、tmigd2、cd137、cd137l、cd27、ox40、ox40l、lag3、vista、gitr、dnam-1、cd96、2b4、tim-3、ceacam、crtam、slamf6、半乳凝素-9、cd48、cd155、gitrl、cd40、cd40l、cd70、hvem、b7-h7、b7-h3、b7-h4、icosl、cd80、cd86、btla、cd160、light、腺苷a2a受体、sirpα、dc-sign、cd200r、dr3、tl1a、cd200、btn2a1、cd47、ido、tdo。
101.如权利要求99或权利要求100所述用途的药物组合，其中所述检查点调节剂是pd1或pd-l1抑制剂，优选pd1。
102.一种用于增强pd-1/pd-l1相互作用抑制剂在患者中的有效性的药物组合，所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：C·罗尔夫，
申请(专利权)人：牛津生物疗法有限公司，
类型：发明
国别省市：
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