【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及含脲双环化合物、其用途、其制备的药物、其联合用药物及其复方制剂。
技术介绍
1、细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药往往都是通过β-内酰胺酶介导。β-内酰胺酶是催化β-内酰胺环水解的酶，它可以使β-内酰胺类抗生素活化的抗菌药物失活，并使细菌产生抗药性。用β-内酰胺酶的抑制剂抑制β-内酰胺酶可减缓或防止β-内酰胺类抗生素的降解，并恢复β-内酰胺类抗生素对β-内酰胺酶的抑制作用。在追踪产生β-内酰胺酶的细菌中发现许多β-内酰胺酶不被目前在市场上广泛使用的β-内酰胺酶的抑制剂明显地抑制（例如kpc）。从而迫切需要发现新β-内酰胺酶的抑制剂与相关抗生素联合用于治疗由β-内酰胺抗性的细菌引起的感染。
2、人类正面临细菌耐药性的挑战，无论是革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌以及多药耐药的结核分支杆菌等都出现了非常严重的耐药性。细菌耐药现象在中国尤其严重。到目前为止，市场上广泛使用的β-内酰胺酶的抑制剂有克拉维酸，舒巴克坦和他唑巴坦。由于越来越多的细菌对这些β-内酰胺酶的抑制剂与抗生素组成的复方药物产生了日益严重的耐药性，如何开发出一种对多种能产生β-内酰胺酶耐药菌的抑制剂是一个十分关注的问题。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供含脲双环化合物、其用途、其制备的药物、其联合用药物及其复方制剂。本专利技术含脲双环化合物与β-内酰胺抗生素组合用于治疗细菌感染。
2、本专利技术提供了式i所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物：
3、
4、其中，
5、r选自、、被n1个rc取代的c5-6环烷基、被n1个rc取代的5~6元杂环烷基、被n1个rc取代的5~6元芳基或被n1个rc取代的5~6元杂芳基；
6、rb选自氢、c1-6烷基；
7、n为1~5的整数；
8、ra选自-nr1r2、-or3、-chr4r5、；
9、r1、r2分别独立选自氢、取代或未取代的以下基团：c1-6烷基、c3-6环烷基、芳基、杂芳基、-c(o)c1-6烷基、-c(o)c3-6环烷基、-c(o)芳基、-c(o)杂芳基、-so2c1-6烷基、-so2c3-6环烷基、-so2芳基、-so2杂芳基；或者r1和r2与所连接的n原子形成含有1个或2个杂原子的取代或未取代的饱和环；所述取代基选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；
10、r3选自-(ch2)n2r6、c1-6烷基、c3-6环烷基、芳基、杂芳基、-c(o)c1-6烷基、-c(o)c3-6环烷基、-c(o)芳基、-c(o)杂芳基；
11、n2为1~5的整数；
12、r6选自取代或未取代的c5-6环烷基、取代或未取代的5-6元杂环烷基、取代或未取代的5-6元芳基、取代或未取代的5-6元杂芳基；所述取代基选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；
13、r4和r5分别独立地选自氢、取代或未取代的以下基团：c1-6烷基、c3-6环烷基、-(ch2)mo-c1-4烷基、-(ch2)mnr7r8、芳基、杂芳基；或者r4和r5与所连接的c原子形成含有0-2个杂原子的取代或未取代的饱和环；所述取代基选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；
14、m选自1~10的整数；
15、r7和r8分别独立地选自氢、取代或未取代的以下基团：c1-6烷基、c3-6环烷基、-c(o)c1-6烷基、-c(o)c3-6环烷基、-c(o)芳基、-c(o)杂芳基、-so2c1-6烷基、-so2c3-6环烷基、-so2芳基、-so2杂芳基；或者r7和r8与所连接的n原子形成含有1个或2个杂原子的取代或未取代的饱和环；所述取代基选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；
16、n1为0~5的整数；
17、每个rc分别独立选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；
18、x选自o或nrd；
19、x’选自o或nre；
20、rd、re分别独立地选自氢、c1-6烷基；
21、m选自氢、金属离子或有机阳离子。
22、进一步地，
23、r选自、、被n1个rc取代的c5-6环烷基、被n1个rc取代的5~6元杂环烷基、被n1个rc取代的5~6元芳基或被n1个rc取代的5~6元杂芳基；
24、rb选自氢、c1-6烷基；
25、n为1、2、3、4或5；
26、ra选自-nr1r2、-or3、-chr4r5、；
27、r1、r2分别独立选自氢、取代或未取代的以下基团：c1-6烷基、c3-6环烷基、芳基、杂芳基、-c(o)c1-6烷基、-c(o)c3-6环烷基、-c(o)芳基、-c(o)杂芳基、-so2c1-6烷基、-so2c3-6环烷基、-so2芳基、-so2杂芳基；所述取代基选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；
28、r3选自-(ch2)n2r6、c1-6烷基、c3-6环烷基、芳基、杂芳基；
29、n2为1、2、3、4或5；
30、r6选自取代或未取代的c5-6环烷基、取代或未取代的5-6元杂环烷基、取代或未取代的5-6元芳基、取代或未取代的5-6元的5~6元杂芳基；所述取代基选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；
31、r4和r5分别独立地选自氢、取代或未取代的以下基团：c1-6烷基、c3-6环烷基、-(ch2)mo-c1-4烷基、-(ch2)mnr7r8、芳基、杂芳基；或者r4和r5与所连接的c原子形成含有0-2个杂原子的取代或未取代的饱和环；所述取代基选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；
32、m选自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
33、r7和r8分别独立地选自氢、取代或未取代的以下基团：c1-6烷基、c3-6环烷基、-c(o)c1-6烷基、-c(o)c3-6环烷基、-c(o)芳基、-c(o)杂芳基、-so2c1-6烷基、-so2c3-6环烷基、-so2芳基、-so2杂芳基；所述取代基选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；
34、n1为0、1、2、3、4或5；
35、每个rc分别独立选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基；
36、x选自o或nrd；
37、x’选自o或nre；
38、rd、re分别独立地选自氢、c1-6烷基；
39、m选自氢、金属离子或有机阳离子。
40、进一步地，
41、r选自、、被n1个rc取代的c5-6环烷基、被n本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物：
2.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物，其特征在于：
3.根据权利要求2所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物，其特征在于：
4.根据权利要求3所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物，其特征在于：
5.根据权利要求4所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物，其特征在于：
6.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物如式II所示：
7.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物如式III所示：
8.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物如式IV所示：
9.根据权利要求1~8任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、
10.权利要求1~9任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物在制备β-内酰胺酶抑制剂和/或制备治疗与β-内酰胺酶相关疾病的药物中的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于：所述药物为增强细菌对β-内酰胺抗生素的敏感性的药物。
12.根据权利要求10所述的用途，其特征在于：所述药物为治疗细菌感染的药物。
13.根据权利要求12所述的用途，其特征在于：所述药物为治疗表达β-内酰胺酶的耐药细菌感染的药物。
14.一种用于治疗细菌感染的药物，其特征在于：它是以权利要求1~9任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物作为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制成的制剂。
15.根据权利要求14所述的药物，其特征在于：所述药物是用于治疗表达β-内酰胺酶的耐药细菌感染的药物。
16.一种用于治疗细菌感染的联合用药物，其特征在于，它包括权利要求14或15所述的药物和至少一种β-内酰胺类抗生素。
17.一种用于治疗细菌感染的复方制剂，其特征在于：它是以权利要求16所述的联合用药物作为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制成的复方制剂。
...【技术特征摘要】
1.式i所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物：
2.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物，其特征在于：
3.根据权利要求2所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物，其特征在于：
4.根据权利要求3所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物，其特征在于：
5.根据权利要求4所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物，其特征在于：
6.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物如式ii所示：
7.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物如式iii所示：
8.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物如式iv所示：
9.根据权利要求1~8任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：
10.权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：张雪青，余洛汀，王宁宇，高超，朱槿，刘洋，石继祥，任回，应显力，
申请(专利权)人：成都四面体药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：
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