【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及组织工程材料，具体讲是一种多功能复合胸膜修复补片及其制备方法。
技术介绍
1、胸膜是一层由间皮和薄层结缔组织构成的浆膜，覆盖于肺脏外表面的为脏层胸膜，覆盖于胸腔内表面的为壁层胸膜。脏、壁两层胸膜仅在支气管和肺血管进入肺内的肺根处相连，故在左右两肺周围分别形成一个完全封闭的空腔，称为胸膜腔。正常情况下，胸膜腔内没有气体，压力始终低于大气压，有助于肺部和气管保持扩张状态，维持肺通气。而肺部病变、外源创伤以及手术操作均有可能对胸膜造成缺损从而导致气体或组织液进入胸膜腔，引起气胸、血胸或脓胸等肺部疾病，胸腔负压环境被破坏，致使患者呼吸困难，康复时间延长，严重者甚至会休克窒息，危及生命。
2、针对胸膜缺损的传统治疗方法是使用物理或化学手段固定缺损处的胸膜，使脏、壁两层粘连以重新封闭胸膜腔，同时辅以胸腔闭式引流吸出积液或积气。但用于固定胸膜的化学手段往往会引起疼痛、感染等问题，灼烧、刮擦等物理手段也会对正常组织造成二次伤害，并且粘连后的胸膜会使后续手术的操作难度增大，提高术后出血的发生几率，所以如今更倾向于使用修复补片对缺损胸膜进行治疗。
3、目前，用于胸膜修复的补片材料主要分为两类：一类是以聚合物为主的合成生物材料补片，如可吸收性聚乙醇酸修补材料。但是该种补片缺乏生物活性且功能单一，仅能起到机械加固的作用。由于其孔隙过大的特点，单独使用时不能起到密封的作用，必须配合其他生物粘合剂使用才能形成致密的修复层。另一类是利用天然组织经处理后得到的生物补片，目前应用较成熟的有脱细胞猪牛心包和自体温度响应细胞膜片
技术实现思路
1、本专利技术的目的之一在于开发出一种成本低廉、机械强度适宜、具有良好密封性和生物相容性的可用于胸膜修复的补片，能解决现有技术中补片存在的缺点。为此，本专利技术提出并设计了一种由三个功能层组成的多功能复合胸膜修复补片，从外至内分别为水凝胶层、电纺纤维层和直写支架层，如图1所示。这三个功能层分别由不同的材料和加工工艺制备，并各自承担了一部分功能：
2、1）水凝胶层是由具有生物粘附性的高分子溶液经光交联后形成，结构致密，能提供良好的气密性。同时可以通过其上接枝的功能基团与胸膜组织表面的蛋白质以氢键或共价键形式连接，使整块补片固定在患处。
3、2）电纺纤维层是由水溶性聚合物及其交联剂配制的纺丝溶液经静电纺丝工艺制成的纳米纤维膜，该层具有均匀细密的纳米级孔隙结构，能够模拟细胞外基质，截留细胞并为其生长提供基底。
4、3）直写支架层由低熔点生物高分子经熔融近场直写工艺打印而成，具有可控的三维结构，微米级的纤维直径和与细胞尺度相近的孔隙，能够促进细胞的粘附和长入，并引导其生长的取向。
5、本专利技术的另一个目的在于提供一种多功能复合胸膜修复补片的制备方法，包括以下步骤：
6、1）以聚乙烯醇、甲基丙烯酸酐化明胶和蒸馏水的混合溶液为纺丝溶液，进行静电纺丝，得到未交联的纳米纤维膜；
7、2）将所述步骤1）制得的纳米纤维膜进行戊二醛交联处理，得到交联后的电纺纤维层；
8、3）以熔融的聚己内酯为材料，通过近场直写在所述步骤2）中交联后的纳米纤维膜的任一单面打印直写支架，得到双层复合补片；
9、4）称取丙烯酸、明胶、丙烯酸n-羟基琥珀酰亚胺酯、甲基丙烯酸酐化明胶、光引发剂和氢氧化钠，加入适量蒸馏水配置成水凝胶前体溶液；
10、5）将所述步骤4）中的前体溶液倒入pdms模具中，进行光固化，然后加入步骤3）中制得的复合补片，将具有纳米纤维膜的一面与水凝胶结合，待完全干燥后，即可得到多功能复合胸膜修复补片，灭菌后冷藏备用。
11、所述步骤1）中的聚乙烯醇质量浓度为8～12％，甲基丙烯酸酐化明胶的质量为聚乙烯醇质量的1～10％。
12、较佳地，所述步骤1）中静电纺丝的供液流量为0.2～0.6ml/h，纺丝电压为10～20kv，打印速度为300～1500mm/min，纺丝高度为10～15cm。
13、所述步骤2）中戊二醛的浓度为1%～2.5%，溶剂为丙酮、乙醇或者其他不溶解聚乙烯醇和甲基丙烯酸酐化明胶的试剂，交联时间为4～24h。
14、较佳地，所述步骤3）中的聚己内酯分子量为80000da，加热温度为70～120℃。
15、所述步骤3）中近场直写的供料气压为0.02～0.1mpa，打印速度为500～2000mm/min，直写电压为2～6kv，喷头到收集板的距离为2～5mm。
16、最佳地，步骤4）中所述水凝胶前体溶液中各组分质量浓度为丙烯酸30％，明胶10％，丙烯酸n-羟基琥珀酰亚胺酯1％，甲基丙烯酸酐化明胶0.1％，光引发剂0.2～0.5％，用氢氧化钠调节水凝胶前体溶液ph值至中性。
17、较佳地，光引发剂为苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基磷酸锂（lap）。
18、所述步骤5）中的光固化在紫外光下进行，所述紫外光的能量为15～20mw/cm2。
19、所述步骤5）中光固化的交联时间为30～300s。
20、本专利技术的有益效果是：本专利技术制备出的复合胸膜修复补片包括水凝胶层、电纺纤维层和直写支架层。水凝胶层是由具有生物粘附性的高分子溶液经光交联后形成，结构致密，能提供良好的气密性。同时可以通过其上接枝的功能基团与胸膜组织表面的蛋白质以氢键或共价键形式连接，使整块补片固定在患处。电纺纤维层是由水溶性聚合物及其交联剂配制的纺丝溶液经静电纺丝工艺制成的纳米纤维膜，该层具有均匀细密的纳米级孔隙结构，能够模拟细胞外基质，截留细胞并为其生长提供基底。直写支架层由低熔点生物高分子经熔融近场直写工艺打印而成，具有可控的三维结构，微米级的纤维直径和与细胞尺度相近的孔隙，能够促进细胞的粘附和长入，并引导其生长的取向。
21、本专利技术结合了静电纺丝和近场直写两种电流体动力打印工艺，制备出具有不同尺度不同微观结构的两种组织工程支架。电纺纤维层具有各向同性的纤维结构和纳米级孔径，细胞无法穿透，能截留沉降的细胞并为其生长提供基底；而直写支架层的纤维较粗，孔径与细胞的尺寸相近，为其在支架上粘附和铺展提供了三维空间。
22、静电纺丝溶液采用了水溶性高分子，近场直写采用了熔融材料，避免了有毒溶剂的引入，不仅使制备流程简单安全，绿色环保，更确保了产品无生物毒性。
23、水凝胶层由明胶和聚丙烯酸构成了双交联网络，具有很好的吸水性，且接枝的nhs基团能在生理条件下与伯胺反应，形成稳定的酰胺键，从而使补片不需缝合也能固定在患处。综上所述，本专利技术制备的复合胸膜修复补片具有成本低廉、机械强度适宜、具有良好密封性和生物相容性的特点。
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1.一种多功能复合胸膜修复补片，其特征在于，包括水凝胶层、电纺纤维层和直写支架层。
2.一种权利要求1所述多功能复合胸膜修复补片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述多功能复合胸膜修复补片的制备方法，其特征在于，所述步骤1）中的聚乙烯醇质量浓度为8～12％，甲基丙烯酸酐化明胶的质量为聚乙烯醇质量的1～10％。
4.根据权利要求3所述多功能复合胸膜修复补片的制备方法，其特征在于，所述步骤1）中静电纺丝的供液流量为0.2～0.6ml/h，纺丝电压为10～20kV，打印速度为300～1500mm/min，纺丝高度为10～15cm。
5.根据权利要求4所述多功能复合胸膜修复补片的制备方法，其特征在于，所述步骤2）中戊二醛的浓度为1%～2.5%，溶剂为丙酮、乙醇或者其他不溶解聚乙烯醇和甲基丙烯酸酐化明胶的试剂，交联时间为4～24h。
6.根据权利要求5所述多功能复合胸膜修复补片的制备方法，其特征在于，所述步骤3）中的聚己内酯分子量为80000Da，加热温度为70～120℃。
7.根据权利要求6所
8.根据权利要求7所述多功能复合胸膜修复补片的制备方法，其特征在于，步骤4）中所述水凝胶前体溶液中各组分质量浓度为丙烯酸30％，明胶10％，丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯1％，甲基丙烯酸酐化明胶0.1％，光引发剂0.2～0.5％，用氢氧化钠调节水凝胶前体溶液pH值至中性。
9.根据权利要求8所述多功能复合胸膜修复补片的制备方法，其特征在于，光引发剂为苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基磷酸锂（LAP）。
10.根据权利要求9所述多功能复合胸膜修复补片的制备方法，其特征在于，所述步骤5）中的光固化在紫外光下进行，所述紫外光的能量为15～20mW/cm2，所述步骤5）中光固化的交联时间为30～300s。
...【技术特征摘要】
1.一种多功能复合胸膜修复补片，其特征在于，包括水凝胶层、电纺纤维层和直写支架层。
2.一种权利要求1所述多功能复合胸膜修复补片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述多功能复合胸膜修复补片的制备方法，其特征在于，所述步骤1）中的聚乙烯醇质量浓度为8～12％，甲基丙烯酸酐化明胶的质量为聚乙烯醇质量的1～10％。
4.根据权利要求3所述多功能复合胸膜修复补片的制备方法，其特征在于，所述步骤1）中静电纺丝的供液流量为0.2～0.6ml/h，纺丝电压为10～20kv，打印速度为300～1500mm/min，纺丝高度为10～15cm。
5.根据权利要求4所述多功能复合胸膜修复补片的制备方法，其特征在于，所述步骤2）中戊二醛的浓度为1%～2.5%，溶剂为丙酮、乙醇或者其他不溶解聚乙烯醇和甲基丙烯酸酐化明胶的试剂，交联时间为4～24h。
6.根据权利要求5所述多功能复合胸膜修复补片的制备方法，其特征在于，所述步骤3）中的聚己内酯分子量...
【专利技术属性】
技术研发人员：柳凯，魏正华，尹俊，
申请(专利权)人：浙江大学医学院附属邵逸夫医院，
类型：发明
国别省市：
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