【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物，更具体地，涉及一种用于提高蛋白质与配体之间结合的阻断概率的方法和系统。
技术介绍
1、在靶向药物治疗过程中，由于大部分目标分子不仅仅在病变部位特异性表达，其还可能存在于除病变位点之外的正常细胞或组织中，这会导致利用靶向药物识别正常组织或细胞上的抗原时，损伤正常组织，产生毒副作用。有鉴于此，靶向前药应运而生。
2、靶向前药包括靶向药本身、接头、以及掩蔽肽三部分，掩蔽肽用于掩盖靶向药发挥活性的部位，从而阻断药物与目标分子的特异性结合，实现正常组织中无毒副作用的效果。掩蔽肽的设计是靶向前药设计的关键步骤，其设计的核心目标就是提高靶向药物与目标分子结合的阻断概率，具体就是通过改造靶向前药的蛋白质，提高蛋白质与配体结合的阻断概率。
3、为了实现蛋白质与配体之间较高的阻断概率，通常可以在蛋白质一级序列的两端添加氨基酸序列(如图2所示，上面是配体，中间是热点原子，下方是原蛋白质)，生成的新蛋白质被称为改造后蛋白质(如图3所示，上面是新增片段，中间是热点原子，下方是改造蛋白质中的原蛋白质部分)，添加的氨基酸序列被称为新增片段，新增片段的原子被称为新增原子，改造前的蛋白质被称为原蛋白质。在此基础上，研究人员发现新增片段对原蛋白质活性部位的遮挡频率(即覆盖率)与阻断概率呈正相关。有据于此，2021年在chemical science上发表的"development of a structure-based computational simulation tooptimize the blocking e
4、然而，上述方法仍然存在一些不可忽略的缺陷：首先，其针对改造后蛋白质而言，在判定某热点原子是否属于被覆盖原子时，只设定了一个空间距离的阈值，而未考虑特殊情况，即当处于中间的热点原子与新增原子的空间距离的阈值被设置为更大时，也能有效阻挡配体与热点区域的结合，从而低估了阻断概率；第二，由于其在判定某热点原子是否属于被覆盖原子时，只考虑了原子之间的空间距离，而忽略了结合方向性，从而造成得到的覆盖率并不准确；第三，由于其在判定某热点原子是否属于被覆盖原子时，只考虑了热点原子是否存在与其空间距离在某个阈值内的新增原子，而忽略了原子的数量，从而低估了阻断概率。由于现有的计算方法不能准确的评价阻断概率，应用其设计的改造的蛋白质，其与配体的阻断概率不能有效的提高。
技术实现思路
1、针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本专利技术提供了用于提高蛋白质与配体之间结合的阻断概率的方法，其目的在于，解决现有基于蛋白质的三级结构计算掩蔽肽覆盖率的方法中存在的覆盖率不能准确反映蛋白质与配体的阻断概率，导致应用其设计的改造的蛋白质，其与配体的阻断概率不能有效的提高的技术问题。
2、为实现上述目的，按照本专利技术的一个方面，提供了一种用于提高蛋白质与配体之间结合的阻断概率的方法，包括以下步骤：
3、(1)获取原蛋白质的所有热点原子、以及原蛋白质-配体复合物的相互作用原子；
4、(2)根据步骤(1)得到的原蛋白质-配体复合物的相互作用原子获取其相互作用平面；
5、(3)根据步骤(2)得到的相互作用平面将原蛋白质的所有热点原子划分为外中内三层，根据内层的热点原子与相互作用平面的距离将内层的热点原子划分成上下两层，从而形成外、中、上、下四层；
6、(4)针对步骤(3)得到的四层的每一个热点原子而言，建立以该热点原子的坐标为球心的球体，获取原蛋白质被改造以后该球体内部所包含的新增原子数量作为该热点原子对应的球体新增原子数；
7、(5)从步骤(3)得到的四层中任选一个热点原子，针对该热点原子而言，判断步骤(4)获取的该热点原子的球体新增原子数是否小于等于该热点原子的球体新增原子数阈值，如果是则将该热点原子放入被覆盖原子集合，然后进入步骤(6)，否则进入步骤(6)；
8、(6)针对步骤(3)得到的四层中的剩余热点原子，重复上述步骤(5)，直到所有热点原子均被处理完毕为止；
9、(7)根据被覆盖原子集合中的热点原子总数和步骤(1)获取的原蛋白质中热点原子的总数计算覆盖率；
10、(8)构建由多个可变参数所构成的搜索空间；
11、(9)获取n个改造后蛋白质与配体之间的n个掩蔽倍数，在步骤(8)得到的搜索空间中指定不同的m个可变参数组合，针对每个可变参数组合而言，通过步骤(3)至(7)计算得到n个覆盖率，从而得到n个覆盖率和n个掩蔽倍数之间的1个斯皮尔曼相关系数，并最终得到与m个可变参数组合对应的m个斯皮尔曼相关系数，从中选择最大斯皮尔曼相关系数对应的可变参数组合；其中n和m为任意自然数。
12、(10)根据步骤(9)得到的可变参数组合，结合上述步骤(1)至(7)获取最终的覆盖率，并根据最终的覆盖率对原蛋白质进行调整。
13、优选地，原蛋白质-配体复合物的相互作用原子指的是原蛋白质与相应配体结合区域的原子。
14、优选地，步骤(3)中划分外中内三层的过程，首先是将原蛋白质的热点原子全部投影在相互作用平面上，然后使用边缘检测算法确定相互作用平面上位于最外层的投影点，将这些投影点对应的热点原子作为外层的热点原子，最后根据相互作用平面上其余投影点距离最外层的投影点的距离确定其对应空间中的中层的热点原子和内层的热点原子。
15、优选地，如果相互作用平面上的某个投影点与最外层投影点之间的距离小于等于某个第一预设值，则该投影点对应的热点原子是中层的热点原子，如果相互作用平面上的某个投影点与最外层投影点之间的距离大于某个预设值，则该投影点对应的热点原子是内层的热点原子；第一预设值的初始值是自由设定。
16、如果内层的热点原子与相互作用平面的距离小于或等于某个第二预设值，则该热点原子是上层的热点原子，如果内层的热点原子与相互作用平面的距离大于某个第二预设值，则该热点原子是下层的热点原子；第二预设值的初始值是自由设定。
17、优选地，针对同一层而言，该层中所有热点原子对应的球体的半径相同；
18、不同层中热点原子对应的球体的半径都不相同，且有外层热点原子对应的球体的半径≤内层热点原子对应的球体的半径＜上层、下层热点原子对应的球体的半径；
19、四个半径的初始值是自由设定。
20、优选地，可变参数包括第一预设值、第二预设值、外层热点原子对应的球体的半径、内层热点原子对应的球体的半径、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于提高蛋白质与配体之间结合的阻断概率的方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的用于提高蛋白质与配体之间结合的阻断概率的方法，其特征在于，原蛋白质-配体复合物的相互作用原子指的是原蛋白质与相应配体结合区域的原子。
3.根据权利要求1或2所述的用于提高蛋白质与配体之间结合的阻断概率的方法，其特征在于，步骤(3)中划分外中内三层的过程，首先是将原蛋白质的热点原子全部投影在相互作用平面上，然后使用边缘检测算法确定相互作用平面上位于最外层的投影点，将这些投影点对应的热点原子作为外层的热点原子，最后根据相互作用平面上其余投影点距离最外层的投影点的距离确定其对应空间中的中层的热点原子和内层的热点原子。
4.根据权利要求1至3中任意一项所述的用于提高蛋白质与配体之间结合的阻断概率的方法，其特征在于，
5.根据权利要求4所述的用于提高蛋白质与配体之间结合的阻断概率的方法，其特征在于，
6.根据权利要求5所述的用于提高蛋白质与配体之间结合的阻断概率的方法，其特征在于，可变参数包括第一预设值、第二预设值、外层热点原
7.一种用于提高蛋白质与配体之间结合的阻断概率的系统，其特征在于，包括：
...【技术特征摘要】
1.一种用于提高蛋白质与配体之间结合的阻断概率的方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的用于提高蛋白质与配体之间结合的阻断概率的方法，其特征在于，原蛋白质-配体复合物的相互作用原子指的是原蛋白质与相应配体结合区域的原子。
3.根据权利要求1或2所述的用于提高蛋白质与配体之间结合的阻断概率的方法，其特征在于，步骤(3)中划分外中内三层的过程，首先是将原蛋白质的热点原子全部投影在相互作用平面上，然后使用边缘检测算法确定相互作用平面上位于最外层的投影点，将这些投影点对应的热点原子作为外层的热点原子，最后根据相互作用平面上其余投影点距离最外层的投影点的距离确...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈亮，邓楠，胡志鹏，邓新宇，梁国龙，
申请(专利权)人：深圳太力生物技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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