【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及愈创木烷型倍半萜衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
1、恶性肿瘤一直以来严重威胁着人类的生命健康，据统计，全球至少有15-20％的癌症病人死亡与持续性感染和慢性炎症有关。慢性炎症是肿瘤的十大特征之一，肿瘤微环境中存在的大量炎性细胞在肿瘤发生、发展中发挥了重要作用。
2、愈创木烷型倍半萜内酯作为一类重要的天然产物，具有多种药理活性。如上市抗肿瘤药物愈创木烷型蓓半萜内酯阿格拉宾(arglabin,arg)：
3、
4、研究报道arg通过抑制法尼基转移酶(farnesyltransferase，ftase)阻止h-ras蛋白的法尼基化来实现抗肿瘤作用；然而，体外实验显示，arg抑制h-ras蛋白的法尼基化的ic50仅为微摩尔级别，该作用机制不能完全支持体内的抗肿瘤效果，应用于肿瘤适应症尚需进一步优化。
5、另一愈创木烷型倍半萜内酯类化合物含笑内酯(mecheliolide，mcl)：
6、
7、其体外细胞模型报道mcl通过发挥细胞毒作用，特别是作用于肿瘤干细胞遏制肿瘤细胞的生长，其ic50处于微摩尔级别。mcl可以促进dcs成熟，将damps信号提呈给t、b等免疫细胞介导免疫原性细胞死亡，但是促进dcs成熟激活t细胞水平不高导致mcl抗hcc活性不强。对其进行肝癌的体内药效学评价研究，单剂量的mcl(30mg/kg)经腹腔注射连续给药14天，抗hepa1-6移植瘤模型的瘤重抑瘤率仅为50％。且在免疫正常小鼠接种人源的hepg2与huh7肝癌细
技术实现思路
1、专利技术目的：本专利技术的目的是提供一种更高的化学稳定性、更强的抑瘤活性的愈创木烷型倍半萜衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
2、技术方案：本专利技术所述愈创木烷型倍半萜衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述愈创木烷型倍半萜衍生物如通式i所示：
3、
4、其中，r1、r2共同构成双键；或r1为氢或氘，r2为其中r3和r4分别为c1～c3烷基，或者r3、r4和n原子形成5～6元的环状结构，5～6元的环状结构，优选自：吡咯、脯氨酸、哌啶、哌嗪、吗啉；
5、r5为羟基、甲氧基、甲酯、卤素，以及-oconr6r7，其中r6为氢、c1～c6烷基；r7为c1～c6烷基、氟取代的c1～c3烷基、环丙烷基、羟基取代的c1～c6烷基、甲氧基取代的c1～c6烷基、二甲胺基乙基、吗啉取代的c1～c6烷基、哌嗪取代的c1～c6烷基、苯环取代的甲基；或者r6、r7和n原子构成取代的5～6元的环状结构，优选自：吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉；或者3位碳原子与4位碳原子连接形成双键；或者4位碳原子与5位碳原子连接形成双键；
6、r8为氢或羟基；
7、r9为甲基，r10与r11连接成环丙烷；或者1位碳原子与10位碳原子连接形成双键。
8、优选的，所述癌症为肝细胞肝癌、结直肠癌或淋巴瘤。
9、优选的，所述愈创木烷型倍半萜衍生物如通式ⅱ所示：
10、
11、r1、r2共同构成双键；或r1为氢或氘，r2为其中r3和r4分别为c1～c3烷基，或者r3、r4和n原子形成5～6元的环状结构，所述环状结构选自吡咯、脯氨酸、哌啶、哌嗪、吗啉；
12、r5为甲基；r6为羟基、甲氧基、甲酯、卤素；或者3位碳原子与4位碳原子连接形成双键；或者4位碳原子与5位碳原子连接形成双键；
13、r7为氢或羟基；
14、r8为甲基；r9与r10连接形成环丙烷。
15、优选的，所述愈创木烷型倍半萜衍生物如通式ⅲ所示：
16、
17、r1、r2共同构成双键；或r1为氢或氘，r2为其中r3和r4分别为c1～c3烷基，或者r3、r4和n原子形成吡咯；
18、r5为-oconr6r7，其中r6为氢、c1～c6烷基；r7为c1～c6烷基、氟取代的c1～c3烷基、环丙烷基、羟基取代的c1～c6烷基、甲氧基取代的c1～c6烷基、二甲胺基乙基、吗啉取代的c1～c6烷基、哌嗪取代的c1～c6烷基、苯环取代的甲基；或者r6、r7和n原子构成取代的5～6元的环状结构，优选自：吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉；
19、优选的，通式iii的愈创木烷型倍半萜内酯衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法包括如下步骤：
20、
21、其中r1、r2、r5的定义同权利要求4；
22、由化合物含笑内酯mcl先经过缩合反应获得活性酯，所用缩合剂选自n,n-羰基二(1,2,4-三氮唑)，催化剂选自吡啶、4-二甲氨基吡啶，溶剂选自二氯甲烷。该活化酯不经纯化，与nhr6r7反应生成中间体iii-a，该反应的碱选自n,n-二异丙基乙胺，溶剂选自二氯甲烷。中间体iii-a，与nhr3r4生成获得目标化合物iii，该反应的碱选自碳酸钾，溶剂选自二氯甲烷。
23、优选的，所述愈创木烷型倍半萜衍生物为下列化合物：
24、
25、
26、
27、优选的，所述药学上可接受的盐，包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸或盐酸盐。
28、优选的，所述药学上可接受的盐为富马酸或盐酸盐：
29、
30、
31、本专利技术还公开了一种药用组合物，包括通式i所示的愈创木烷型倍半萜衍生物或其药学上可接受的盐，以及药物上可接受的载体，及其联合免疫检查点抑制剂。
32、优选的，所述联合免疫检查点抑制剂为抗pd-l1/pd-1单抗或抗ctla-4单抗。
33、本专利技术还公开了上述的药用组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
34、专利技术原理：愈创木烷型倍半萜衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，通过降低mdscs表面受体ccr2的表达，抑制mdscs向肿瘤微环境的趋化，提高cd8+t细胞的浸润，从而提高抗肿瘤效果。mdscs是一群抑制性的髓系来源的细胞，通过抑制t细胞功能和增殖发挥免疫负向调控作用，因此通式i的衍生物在肝细胞肝癌、结直肠癌或淋巴瘤等存在t淋巴细胞浸润的热肿瘤模型上中具有强抑瘤活性。
35、此外通式i的衍生物结合富马酸盐或盐酸盐，由于相关盐型化合物可以改善化合物的口服吸收，因此在hepa1-6小鼠移植瘤模型、h22小鼠皮下移植瘤模型、ct26结肠癌细胞的小鼠移植瘤模型上，也能达到强抑瘤活性。联合免疫检查点抑制剂可以达到协同增效的作用。t淋巴细胞是一群能够识别并杀伤肿瘤的免疫细胞，肿瘤细胞一方面可以通过表达pd-l1，特异性结合t淋巴细胞的pd-1，使得t淋巴细胞杀伤肿瘤的功能被抑制，实现免疫逃逸。另一方面，肿瘤细胞通过分泌细胞因子招募如mdscs的免疫抑制细胞拮抗t淋巴细胞的作用。因此，愈创木烷型倍半萜衍生物与免疫检查点抑制剂的联合可本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.愈创木烷型倍半萜衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述愈创木烷型倍半萜衍生物如通式I所示：
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述癌症为肝细胞肝癌、结直肠癌或淋巴瘤。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述愈创木烷型倍半萜衍生物如通式Ⅱ所示：
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述愈创木烷型倍半萜衍生物如通式Ⅲ所示：
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述愈创木烷型倍半萜衍生物为下列化合物：
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药学上可接受的盐，包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸或柠檬酸盐。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述药学上可接受的盐为富马酸或盐酸盐：
8.一种药用组合物，其特征在于，包括权利要求1～8所述的愈创木烷型倍半萜衍生物或其药学上可接受的盐，以及药物上可接受的载体，及其联合免疫检查点抑制剂。
9.根据权利要求8所述的药用组合物，其特征在于，所述联合免疫检查点抑制剂为抗PD
10.一种权利要求8所述的药用组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.愈创木烷型倍半萜衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述愈创木烷型倍半萜衍生物如通式i所示：
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述癌症为肝细胞肝癌、结直肠癌或淋巴瘤。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述愈创木烷型倍半萜衍生物如通式ⅱ所示：
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述愈创木烷型倍半萜衍生物如通式ⅲ所示：
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述愈创木烷型倍半萜衍生物为下列化合物：
6.根据权利要求1所述的应用，其特...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡立宏，刘健，康迪，王平，崔珍珍，孙玉，林伟江，
申请(专利权)人：南京中医药大学，
类型：发明
国别省市：
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