本发明专利技术提供了PD‑L1PROTACs化合物及其应用和抗肿瘤药物，属于肿瘤免疫治疗领域。本发明专利技术的PD‑L1PROTACs化合物，其结构通式为式I所示。本发明专利技术通过以直链烷烃链、PEG链、以及含氮杂环烷烃链连接PD‑L1小分子抑制剂BMS202以及E3泛素化连接酶配体PG，合成得到了系列PD‑L1PROTACs化合物，该化合物可通过有效降低肿瘤细胞中的PD‑L1水平，直接抑制PD‑1与PD‑L1的结合，从而有效增强肿瘤组织微环境中GzmB、Prf1等免疫相关因子的表达，最终发挥出优良的抗肿瘤效果。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于肿瘤免疫治疗领域，具体涉及pd-l1 protacs化合物及其应用和抗肿瘤药物。
技术介绍
1、程序性死亡受体-1/程序性死亡配体-1(pd-1/pd-l1)信号通路是肿瘤免疫抑制的重要组成部分，其通过抑制t淋巴细胞的活化，增强肿瘤细胞的免疫耐受，从而达到肿瘤免疫抑制实现免疫逃逸的目的。因此，pd-1/pd-l1免疫检查点是肿瘤免疫治疗领域的一个重要药物研发靶点。近年来，虽然已有包括纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)等为代表的多个单克隆抗体类pd-1/pd-l1抑制剂被美国食品和药物管理局(fda)批准用于临床多种实体瘤及血液瘤的治疗，但是相关研究表明大分子抗体药物穿透肿瘤组织的能力有限，且部分肿瘤对单克隆抗体反应率低。同时，抗体药物的免疫原性会诱导机体产生抗抗体，导致药效丧失。此外，单克隆抗体生产难度较大、价格昂贵、储存和运输不便以及给药方式单一等，也限制了pd-1/pd-l1抗体类药物的临床应用和发展。与单克隆抗体相比，虽然小分子抑制剂更适合口服给药，同时也可以通过调节药物的半衰期来减少靶点占有时间，从而避免严重的免疫相关不良事件的发生。以及易于运输和储存、稳定性高、优异的膜通透性等特性使得小分子抑制剂具有更多的优势。但是，根据已披露的pd-1/pd-l1蛋白晶体结构表明，在pd-l1与pd-1相互作用界面存在的三个主要可成药空腔结合口袋具有相对较浅的凹槽以及具有相对较为平坦的结构，极大的限制了pd-1/pd-l1小分子抑制剂的开发。</p>2、蛋白靶向降解嵌合体技术(proteolysis-targeting chimeras protacs)是近年来药物研发领域的“新秀”，该技术利用既可以结合靶蛋白又可以同时结合e3泛素化连接酶的双功能小分子，将靶蛋白拉到泛素化e3复合物附近，并诱导靶蛋白泛素化降解，从而实现治疗疾病的效果。protacs技术因具有可不需要和靶蛋白有极高的亲和力就可降解“不可成药”靶点的特性，而为克服上述pd-1/pd-l1小分子抑制剂开发过程中所面临的主要障碍提供了新的路径。此外，虽然pd-l1蛋白主要表达于肿瘤细胞膜，但基于pd-l1蛋白从细胞质到细胞膜是一个不断自我更新的循环过程，所以构建基于pd-l1小分子抑制剂的相关protacs分子以诱导细胞质中新产生或循环的pd-l1蛋白的降解，进而导致最终转运至细胞膜的pd-l1蛋白含量降低的理念在理论上是可行的。
3、基于protacs分子的诸多优势，再结合pd-1/pd-l1相互作用模型中结合口袋的疏水性以及其相对较为平坦的结构特性，开发基于pd-1/pd-l1蛋白的protacs分子将可能是比单纯小分子抑制剂更有效的措施。因此，近年来已有3个基于小分子的pd-l1 protacs被相继报道。其中cheng等人通过以pd-1/pd-l1小分子抑制剂bms-8、bms-1198、bms-1233为靶头，泊马度胺为e3泛素化连接酶配体，设计合成了28个基于间苯二酚二苯醚结构的新型pd-l1 protacs，其中优选化合物p22的ic50值可达到39.2nm，并且流式细胞术和蛋白质印迹数据表明，p22可以以溶酶体依赖性方式适度降低pd-l1的蛋白质水平。wang等人利用pd-l1小分子抑制剂bms37结构中乙二胺侧链，通过不同链长的连接子与泊马度胺偶联，设计合成了19个pd-l1 protac实体分子，其中优选化合物21a不仅可以以蛋白酶体依赖性方式有效地诱导各种恶性细胞中pd-l1蛋白的降解，而且体内实验显示化合物21a(15mg/kg)还可显著降低mc-38癌细胞的pd-l1蛋白水平，从而促进cd8+t细胞的侵袭，抑制体内mc-38的生长。此外，y.liu等人的通过组合选择vhl、crbn、mdm2、ciape3连接酶的四种不同配体以及包括bms-37、np19等在内的四种pd-l1配体，并通过点击反应连接目标蛋白配体、连接子以及e3配体得到21个全新的protac分子，筛选发现由crbne3连接酶募集子、bms-37和c3连接子(bms-37-c3)组成的protacs分子具有最高的pd-l1降解效率。并且在共培养模型中，bms-37-c3在0.3-1.0μmol/l之间可以以浓度依赖性方式显著促进t细胞对肿瘤的杀伤能力。综上，虽然pd-l1蛋白的protacs分子已初显效果，但是针对该领域的研究和成果仍然较少，因此继续探索基于多种pd-l1小分子抑制剂以及不同e3泛素化连接酶配体的pd-l1protacs的组合将或许是对该领域研究的进一步拓展。
技术实现思路
1、本专利技术提供了pd-l1 protacs化合物及其应用和抗肿瘤药物，通过以不同类型和长度的linker连接pd-l1小分子抑制剂bms202以及e3泛素化连接酶配体pg，合成得到了系列pd-l1 protacs化合物，该化合物通过有效降低肿瘤细胞中的pd-l1水平，直接抑制pd-1与pd-l1的结合，从而有效增强肿瘤组织微环境中gzmb、prf1等免疫相关因子的表达，最终发挥出优良的抗肿瘤效果。
2、本专利技术的技术方案如下：
3、本专利技术提供了pd-l1 protacs化合物，其结构通式为式i所示：
4、
5、其中，linker为直链烷烃链和/或peg链。
6、在一个具体实施方式中，所述直链烃的结构式为式(1)所示：
7、式(1)为其中n1为1～11中的任意整数；
8、所述peg链的结构式为式(2)或式(3)所示：
9、式(2)为其中n2为1-4中的任意整数；
10、式(3)为其中n3为1-4中的任意整数。
11、在一个具体实施方式中，所述pd-l1 protacs化合物的结构式为以下结构式中的任意一种：
12、
13、
14、本专利技术还提供了所述的pd-l1 protacs化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
15、本专利技术还提供了一种抗肿瘤药物，包括上述的pd-l1 protacs化合物。
16、在一个具体实施方式中，所述抗肿瘤药物为pd-l1靶向抗肿瘤药物。
17、在一个具体实施方式中，还包括紫杉醇。
18、在一个具体实施方式中，紫杉醇与pd-l1 protacs化合物的质量比为5-10:30-60。在一个具体实施方式中，所述pd-l1 protacs化合物的结构式为：
19、
20、与现有技术相比，本专利技术的有益效果如下：
21、本专利技术通过以不同类型和长度的linker连接pd-l1小分子抑制剂bms202以及e3泛素化连接酶配体pg，合成得到了系列pd-l1 protacs分子，该系列pd-l1 protacs分子可通过有效降低肿瘤细胞中的pd-l1水平，直接抑制pd-1与pd-l1的结合，从而有效增强肿瘤组织微环境中gzmb、prf1等免本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.PD-L1 PROTACs化合物，其特征在于，其结构通式为式I所示：
2.根据权利要求1所述的PD-L1 PROTACs化合物，其特征在于，所述直链烃的结构式为式(1)所示：式(1)为其中n1为1～11中的任意整数；
3.根据权利要求1所述的PD-L1 PROTACs化合物，其特征在于，所述PD-L1 PROTACs化合物的结构式为以下结构式中的任意一种：
4.权利要求1-3任一项所述的PD-L1 PROTACs化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
5.一种抗肿瘤药物，其特征在于，包括权利要求1-3任一项所述的PD-L1 PROTACs化合物。
6.根据权利要求5所述的一种抗肿瘤药物，其特征在于，所述抗肿瘤药物为PD-L1靶向抗肿瘤药物。
7.根据权利要求5所述的一种抗肿瘤药物，其特征在于，还包括紫杉醇。
8.根据权利要求7所述的一种抗肿瘤药物，其特征在于，紫杉醇与PD-L1 PROTACs化合物的质量比为5-10:30-60。
9.根据权利要求5所述的一种抗肿瘤药物，其特征在于，所述PD-L1 PROTACs化合物的结构式为：
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【技术特征摘要】
1.pd-l1 protacs化合物，其特征在于，其结构通式为式i所示：
2.根据权利要求1所述的pd-l1 protacs化合物，其特征在于，所述直链烃的结构式为式(1)所示：式(1)为其中n1为1～11中的任意整数；
3.根据权利要求1所述的pd-l1 protacs化合物，其特征在于，所述pd-l1 protacs化合物的结构式为以下结构式中的任意一种：
4.权利要求1-3任一项所述的pd-l1 protacs化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
5.一种抗肿瘤药物...
【专利技术属性】
技术研发人员：李锐，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：
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