【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，具体地说，是nedd8活化酶激活剂在制备治疗乙型脑炎药物中的应用。
技术介绍
1、乙型脑炎(japanese encephalitis，je)是由蚊子传播的乙型脑炎病毒(japaneseencephalitis virus，jev)引起的，jev属于黄病毒科，黄病毒属，为单股正链rna病毒。jev具有神经致病性，可致以脑实质炎症为主要病变的乙型脑炎，简称乙脑。重症乙脑患者主要表现为高热、头痛、昏迷等症状，出现疾病症状者的病死率可高达30％，约30％-50％的重症存活者伴有瘫痪、智力障碍等神经系统后遗症(ashraf u,ding z,deng s,etal.pathogenicity and virulence of japanese encephalitis virus:neuroinflammation and neuronal cell damage.virulence.2021；12(1):968-980.)。乙型脑炎主要流行于东亚、东南亚以及大洋洲的部分地区，目前主要的控制手段为疫苗预防以及蚊虫的消除。虽然疫苗的使用大大降低了乙型脑炎的发病率,但乙型脑炎的发病率仍在增加。近年来有关抗乙脑药物的研发是国内外医学及生物学研究领域的热点，经过科研人员的不懈努力，已经发现多种具有抗乙脑活性的药物。按照药物性质大体可分为两类：一是人工合成的抗病毒药，其中包括核酸靶向治疗剂、核酸类似物、细胞因子类、黄酮类化合物、抗生素类等；二是天然药物中获得的抗病毒药，其中包括酚类化合物、牛蒡子甙元以及一些中药成分的提取物等。
2、神经前体细胞表达发育性下调蛋白8(neural precursor cell-expresseddevelopmentally downregulated protein 8，nedd8)活化酶(nedd8-activating enzyme，nae)是由淀粉样前体蛋白结合蛋白1(amyloid precursor protein binding protein 1，appbp1)，又名nedd8活化酶e1亚基1(nedd8 activating enzyme e1 subunit 1,nae1)和泛素样修饰激活酶3(ubiquitin-like modifier activating enzyme 3，uba3)组成的异源二聚体。nae是目前已发现唯一的nedd8活化酶，其在atp和mg2+作用下可以将nedd8激活，随后nedd8在nedd8 e2结合酶(如ubc12)、nedd8 e3连接酶的酶促级联催化下共价结合到底物蛋白上进行修饰。这种与泛素化过程类似，在nedd8活化酶、nedd8结合酶、nedd8连接酶的级联催化下，将类泛素蛋白(ubiquitin-like protein，ubl)nedd8特异性地共价连接到底物蛋白上的过程为neddylation类泛素化修饰(lin cm,jiang z,gao z,et al.smallmolecules targeting the nedd8·nae protein-protein interaction.chem sci.2020；12(4):1535-1543.)。其中研究最多的neddylation修饰底物是cullin家族成员，它们是cullin-ring连接酶(cullin-ring ligase,crl)的支架成分，而cullin的neddylation类泛素化修饰是crl激活所必需的。neddylation修饰是调节底物蛋白活性的一种翻译后修饰，其通过改变底物的结构、稳定性、亚细胞定位等参与包括泛素蛋白酶体系统的降解、细胞分裂、细胞骨架重塑、应激反应和神经细胞功能等多种细胞过程,而nae是整个neddylation修饰过程中的关键酶。研究表明在人类多种实体肿瘤、血液肿瘤以及神经退行性疾病中均观察到了nae和neddylation的过度表达和活化，与肿瘤的发生发展密切相关(gai w,peng z,liu c,et al.advances in cancer treatment by targeting the neddylationpathway.front cell dev biol.2021；9:653882.)。
3、vii-31是一种有效、选择性的nae小分子激活剂，是一种新型叔酰胺衍生物，能够与nae直接相互作用，提高nae的热稳定性。研究表明vii-31通过与nae直接相互作用激活了nae-ubc12-cullin1的neddylation修饰，从而激活了由skp1-cullin1-f-box蛋白组成的scf e3泛素连接酶的活性，导致其底物抗凋亡蛋白c-iap1和xiap的降解，最终引发人胃癌细胞mgc803的细胞凋亡。另外细胞周期分析表明，vii-31阻滞mgc803细胞处于g2/m期，从而抑制了mgc803细胞的活力。vii-31也被证明可以在小鼠体内抑制mgc803异种移植肿瘤的生长，同时对小鼠没有明显的毒性(fu d,song j,zhu t,et al.discovery of noveltertiary amide derivatives as neddylation pathway activators to inhibit thetumor progression in vitro and in vivo.eur j med chem.2020；192:112153.)。
4、但是关于nedd8活化酶激活剂在乙型脑炎中的治疗作用目前还未见报道。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供nedd8活化酶激活剂在制备治疗乙型脑炎药物中的应用。
2、本专利技术的第一方面，提供nedd8活化酶激活剂在制备治疗乙型脑炎药物中的应用。
3、进一步的，所述的nedd8活化酶激活剂为vii-31，其化学名称为n-(4-甲氧基苄基)-2-(噻吩-2-基)-n-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺(n-(4-methoxybenzyl)-2-(thiophen-2-yl)-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetamide)，结构式如式i所示。vii-31是一种新型叔酰胺衍生物，能够与nae直接相互作用，提高nae的热稳定性。
4、
5、进一步的，所述的nedd8活化酶激活剂在制备抑制乙型脑炎病毒感染和细胞毒性的药物中的应用。
6、本专利技术的第二方面，提供一种治疗乙型脑炎的药物，其包含：
7、(a)有效量的nedd8活化酶激活剂；以及
8、(b)药学上或免疫学上可接受的载体或赋形剂。
9、进一步的，所述的nedd8活化酶激活剂为vii-31，其结构式如式i所示。
10、本专利技术优点在于：
11、1、本专利技术以人神经母细胞瘤细胞(sh-sy5y)作为靶细胞本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.NEDD8活化酶激活剂在制备治疗乙型脑炎药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的NEDD8活化酶激活剂在制备治疗乙型脑炎药物中的应用，其特征在于，所述的NEDD8活化酶激活剂为VII-31，其结构式如式I所示：
3.根据权利要求1所述的NEDD8活化酶激活剂在制备治疗乙型脑炎药物中的应用，其特征在于，所述的NEDD8活化酶激活剂在制备抑制乙型脑炎病毒感染和细胞毒性的药物中的应用。
4.一种治疗乙型脑炎的药物，其特征在于，包含：
5.根据权利要求4所述的治疗乙型脑炎的药物，其特征在于，所述的NEDD8活化酶激活剂为VII-31，其结构式如式I所示：
【技术特征摘要】
1.nedd8活化酶激活剂在制备治疗乙型脑炎药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的nedd8活化酶激活剂在制备治疗乙型脑炎药物中的应用，其特征在于，所述的nedd8活化酶激活剂为vii-31，其结构式如式i所示：
3.根据权利要求1所述的nedd8活化酶激活剂在制备治疗乙型脑...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱勇喆，任浩，胡栩策，何志伟，戚中田，赵平，叶誉胜，
申请(专利权)人：中国人民解放军海军军医大学，
类型：发明
国别省市：
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