【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于生成用于临床决策支持的代谢数字孪生的方法和系统。
技术介绍
1、慢性代谢性疾病是长期积累的通过生物分子途径和基因网络的代谢物通量变化的结果。基于易于测量的生理参数，获得与这些变化相关的临床可执行的见解仍然是一个挑战。目前，没有计算有效的方法来弥合通过测量临床和实验室参数获得的健康状态表征与生物分子过程的病理紊乱之间的差距。
2、传统的酶动力学模型，诸如基于米夏埃利斯-门藤(michaelis-menten，m-m)方程和布里格斯-霍尔丹(briggs-haldane)方程的模型，已经成功地描述了孤立的生物化学反应的动力学。然而，使用这些模型的代谢建模方法是不可扩展的，因为它们需要对动力学参数和酶量进行实验估计，并且随着反应次数的增加，这很快变得计算成本高昂。此外，这些模型无法解释非线性效应。
3、为了解决上述问题，已经提出了一种称为代谢通量分析(metabolic fluxanalysis，mfa)的方法。mfa将复杂的生物化学系统表示为通过化学计量关系和质量平衡关系连接的代谢通量的组成，而不是一组酶促反应。与酶动力学模型不同，mfa使用一组对可能通量值的限制作为输入，以区分开生物化学系统可以达到的状态和不能达到的状态。mfa的另一个组成部分是整个代谢网络的形式化优化目标(formal optimization target)。典型地，优化目标是某一代谢物或代谢物组合的最大产量。使目标最大化或最小化的通量集被计算为最佳拟合。因此，最佳拟合通量描述了整个代谢网络的最佳状态。
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5、亟需克服或减轻上述困难中的一个或多个，或者至少提供有用的替代方案。
技术实现思路
1、本公开涉及一种生成受试者的用于与医学状况相关的临床决策支持的代谢数字孪生的方法，该方法包括：
2、接收表明扩展的代谢图的数据，该扩展的代谢图包括代表多种代谢物和一个或多个非代谢参数的节点以及表示它们之间关系的边；
3、至少部分地从扩展的代谢图确定扩展的化学计量矩阵，其中扩展的化学计量矩阵中的系数定义代谢物的丰度和/或非代谢参数的值之间的定量关系；
4、接收表明对受试者的样品的测量的数据，其中该测量包括对该多种代谢物中的一种或多种的有效代谢物浓度的一个或多个的测量以及对该非代谢参数中的一个或者多个的测量；和
5、在一个或多个约束下，优化取决于化学计量矩阵和通量矢量的乘积的目标函数，通量矢量的每个分量对应于扩展的代谢图的边，其中该一个或多个约束基于所述测量；
6、其中代谢数字孪生包括表明从所述优化获得的最佳拟合通量矢量的数据，并且其中最佳拟合通量矢量的分量表明受试者的代谢物-代谢物通量和代谢物-生理通量。
7、本公开还涉及一种用于标识与疾病表型相关联的一种或多种生物标志物的方法，该方法包括：
8、对于各自具有对应于一种或多种各自疾病表型的一个或多个状态指标的多个受试者，获得表型多个各自代谢数字孪生的数据，其中每个代谢数字孪生通过本文公开的方法生成；和
9、确定通量矢量的各自分量与该一个或多个状态指标的统计显著关联的指示；
10、其中所述一种或多种生物标志物包括通量矢量的与相应的疾病表型具有统计学显著关联的一个或多个分量。
11、本公开还涉及一种用于标识与疾病表型相关联的代谢通量模式的方法，该方法包括：
12、对于各自具有对应于一种或多种各自疾病表型的一个或多个状态指标的多个受试者，获得表明多个各自代谢数字孪生的各自通量矢量的人群数据，其中每个代谢数字孪生通过本文公开的方法生成；
13、对人群数据进行聚类以生成多个聚类；
14、使用该多个聚类的各自第一聚类和第二聚类以及该一个或多个状态指标来执行一个或多个两两组合测试；和
15、针对该一个或多个两两组合测试中的每个统计显著性测试，来计算各自第一聚类中的受试者的中位数通量矢量与各自第二聚类中的受试者的中位数通量矢量之间的差。
16、本公开还涉及一种用于预测受试者的医学状况的进展的方法，该方法包括：
17、通过本文公开的方法生成受试者的代谢数字孪生；和
18、输出代谢数字孪生的最佳拟合通量矢量的一个或多个分量与受试者参考人群的代谢数字孪生的通量矢量的一个或多个对应分量的比较；
19、其中该比较表明受试者的医学状况相对于参考人群的进展。
20、本公开还涉及一种系统，该系统包括：
21、存储器；和
22、与存储器通信的至少一个处理器；
23、其中存储器包括用于使该至少一个处理器执行如本文所公开的方法的机器可读指令。
24、本公开还涉及非暂时性计算机可读存储器，其上存储有用于使至少一个处理器执行如本文所公开的方法的指令。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种用于生成受试者的用于与医学状况相关的临床决策支持的代谢数字孪生的方法，所述方法包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述优化是二次优化。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述优化经由以下项执行：
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述参考测量值集从另一受试者或从以所述第二进展状态为特征的受试者人群获得。
5.根据权利要求1至4中任一所述的方法，其中对于任何未测量的代谢物或非代谢参数，所述通量矢量的相应分量的初始值基于各自的人群平均值。
6.根据权利要求1至5中任一所述的方法，其中所述代谢图是简化的代谢图，其中至少一个节点代表多个代谢物。
7.根据权利要求1至6中任一所述的方法，其中所述输出使得显示相对于参考曲线的所述最佳拟合通量矢量，所述参考曲线表明作为量化所述医学状况从所述第一状态到所述第二状态的演变的程度变量的函数的所述最佳拟合通量矢量的演变。
8.根据权利要求1至7中任一所述的方法，其包括输出所述最佳拟合通量矢量的一个或多个分量与从受试者参考人群的获得的所述一个或多个分量的参考
9.根据权利要求1至8中任一所述的方法，其中所述医学状况包括一种或多种糖尿病并发症。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述一种或多种医学状况包括一种或多种眼科并发症和/或一种或多种心血管并发症。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述一种或多种医学状况包括糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变和/或冠状动脉疾病。
12.一种用于标识与疾病表型相关联的一种或多种生物标志物的方法，所述方法包括：
13.一种用于标识与疾病表型相关联的代谢通量模式的方法，所述方法包括：
14.一种用于预测受试者的医学状况的进展的方法，所述方法包括：
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述参考人群的所述代谢数字孪生通过根据权利要求1至11中任一所述的方法生成。
16.一种用于生成受试者的用于与医学状况相关的临床决策支持的代谢数字孪生的系统，所述系统包括：
17.一种用于标识与疾病表型相关联的一种或多种生物标志物的系统，所述系统包括：
18.一种用于标识与疾病表型相关联的代谢通量模式的系统，所述系统包括：存储器；和
19.一种用于预测受试者的医学状况的进展的系统，所述系统包括：
20.一种非暂时性计算机可读存储器，其所存储有用于使至少一个处理器执行根据权利要求1至14中任一所述的方法的指令。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于生成受试者的用于与医学状况相关的临床决策支持的代谢数字孪生的方法，所述方法包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述优化是二次优化。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述优化经由以下项执行：
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述参考测量值集从另一受试者或从以所述第二进展状态为特征的受试者人群获得。
5.根据权利要求1至4中任一所述的方法，其中对于任何未测量的代谢物或非代谢参数，所述通量矢量的相应分量的初始值基于各自的人群平均值。
6.根据权利要求1至5中任一所述的方法，其中所述代谢图是简化的代谢图，其中至少一个节点代表多个代谢物。
7.根据权利要求1至6中任一所述的方法，其中所述输出使得显示相对于参考曲线的所述最佳拟合通量矢量，所述参考曲线表明作为量化所述医学状况从所述第一状态到所述第二状态的演变的程度变量的函数的所述最佳拟合通量矢量的演变。
8.根据权利要求1至7中任一所述的方法，其包括输出所述最佳拟合通量矢量的一个或多个分量与从受试者参考人群的获得的所述一个或多个分量的参考值的比较。
9.根据权利要求1至8中任一所述的方法，其中所述医学状况包括一种或多种糖尿病并发症。
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【专利技术属性】
技术研发人员：阿尔森·巴塔戈夫，吴恩慈，
申请(专利权)人：网格生物私人有限公司，
类型：发明
国别省市：
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