【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请涉及新型取代的二环氮杂杂环和类似物、其制备、包括所述新型取代的二环氮杂杂环和类似物的药物组合物，以及所述新型取代的二环氮杂杂环和类似物作为药物用于治疗与哺乳动物ras(大鼠肉瘤病毒)家族蛋白相关的疾病的用途。
技术介绍
1、ras(大鼠肉瘤病毒)蛋白属于小gtp酶超家族，并且在细胞信号转导中充当“二元开关”。如在图1[《生物标志物癌症(biomark cancer)》,2016；8(增刊1):27-35.]中所描绘的，ras蛋白通过gdp/gtp循环发挥其作用(核苷酸交换循环)。gef(鸟嘌呤核苷酸交换因子)刺激gdp/gtp交换，从而导致与下游效应子途径相互作用并开启下游下游效应子途径的ras-gtp复合物的形成。由于gtp的细胞浓度远高于gdp(高于至多10倍)，因此作为净结果，活性ras-gtp处于ras打开状态。相反，gap(gtp酶激活蛋白)增强gtp的水解，从而导致不能与下游效应子接合的ras-gdp复合物的形成，从而导致ras关闭状态或无活性状态。ras基因的突变促进ras-gtp复合物的形成，并且明显的“活性状态”促使肿瘤细胞增殖和存活，然而由于改变的肿瘤代谢和药物抗性，导致若干种癌症类型的预后不良。
2、ras基因编码四种高度同源的ras蛋白(83％至85％的氨基酸序列同一性)：hras(哈维大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(harvey rat sarcoma viral oncogene homolog))、nras(神经母细胞瘤ras病毒癌基因同源物)、kras4a(kirsten大鼠肉瘤毒性癌
3、sos1(无七之子同源物1)是研究最多的参与ras信号传导的gef。ras:sos1相互作用，具体地kras:sos1相互作用已被探索为kras突变驱动的癌症中的关键脆弱性。已经表明，sos1介导的致癌ras的交叉激活对肿瘤发生至关重要，并且sos1的缺失降低了携带kras突变的肿瘤细胞的增殖率和存活率[《自然通讯(nat commun.)》2012；3:1168.doi:10.1038/ncomms 2173.]。研究还表明，ras:sos1相互作用可以通过小分子破坏/抑制，如通过bay-293和bi-2852所例示的[《美国国家科学院院刊(proc natl acad sci usa.)》2019年2月12日；116(7):2551-2560；《美国国家科学院院刊》2019年8月6日；116(32):15823-15829]。bay-293，即kras:sos1相互作用的选择性抑制剂可防止kras:sos1复合物的形成，并阻断kras与gtp的重新加载，从而产生抗增殖活性[《美国国家科学院院刊》2019年2月12日；116(7):2551-2560]。相比之下，bi-2852，即kras抑制剂以纳摩尔亲和力与ras上的开关i和ii之间的袋结合，阻断了所有gef、gap和效应子与kras的相互作用，从而抑制了下游信号传导和抗增殖作用，这表明ras的开关i/ii袋可通过小分子施药[《美国国家科学院院刊》2019年8月6日；116(32):15823-15829]。上述发现清楚地证明了sos1作为gef在kras突变型癌症中的重要作用，并且ras信号传导中的kras:sos1相互作用可以作为治疗干预的靶标。
4、除了癌症，ras蛋白的异常活性与各种疾病相关，通常称为ras疾病[《人类遗传学期刊(j hum genet.)》2016年1月；61(1):33-9.]。与ras突变驱动的癌症相反，ras疾病是由ras/mapk途径的超激活引起的一组临床综合征[《细胞》2017年6月29日；170(1):17-33]。有证据表明，ras和sos基因的体细胞突变在这些发育障碍的发病机制中发挥重要作用，所述发育障碍包含1型神经纤维瘤病、努南综合征(noonan syndrome)、努南多发性慢精综合征、考斯泰勒综合征(costello syndrome)、心面皮肤综合征(cardiofaciocutaneoussyndrome)和毛细血管畸形动静脉综合征[《肿瘤学年鉴(ann oncol.)》2020年3月30日；s0923-7534(20)36378-x.]。因此，ras:sos抑制剂不仅可以用于治疗ras突变驱动的癌症，还可以用于治疗由异常ras信号传导活性引起的ras疾病。此外，最近的一项研究表明，在慢性叶酸肾病的小鼠模型中，使用反义寡核苷酸敲低kras的表达减少了50％的纤维化，并防止了肾功能的丧失[《科学报告(sci rep.)》2019年9月30日；9(1):14010]，从而表明靶向kras表达和活性可以用于治疗与纤维化相关的肾功能障碍。
技术实现思路
1、本专利技术的技术提供本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)-(IV)的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(I)的结构：
3.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)的结构：
4.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(III)的结构：
5.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IV)的结构：
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中Q在每次出现时是苯基。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中Q在每次出现时独立地是5元杂芳基。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中Q在每次出现时独立地是6元杂芳基。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中Q在每次出现时是噻吩基。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中Q在每次出现时是吡啶基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R1在每次出现时独立地是氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-NRaRb、OH、C1-6烷基-OH、卤代C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧
12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R1在每次出现时独立地是苯基或3-7元杂环基，其中所述苯基和所述3-7元杂环基任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷基-OH、卤代C1-4烷基-OH、OH、卤素、CN、-S(O)t-C1-6烷基、-S(O)t-NRaRb、-NRaRb和C1-4烷基-NRaRb。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中两个相邻的R1基团在每次出现时与其所连接的碳原子一起形成任选地被1-3个独立地选自以下的取代基取代的5-7元碳环或杂环：C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷基-OH、卤代C1-4烷基-OH、OH、卤素、CN、-NRaRb、C1-4烷基-NRaRb和氧代基团(＝O)。
14.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中两个相邻的R1基团在每次出现时与它们所连接的碳原子一起形成任选地被1-3个独立地选自以下的取代基取代的5-6元碳环：C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷基-OH、卤代C1-4烷基-OH、OH、卤素、CN、-NRaRb、C1-4烷基-NRaRb和氧代基团(＝O)。
15.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中两个相邻的R1基团在每次出现时与它们所连接的碳原子一起形成任选地被1-3个独立地选自以下的取代基取代的5-6元杂环：C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷基-OH、卤代C1-4烷基-OH、OH、卤素、CN、-NRaRb、C1-4烷基-NRaRb和氧代基团(＝O)。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中Q与其取代基(R1)n一起，在每次出现时独立地具有的结构，
17.根据权利要求16所述的化合物，其具有式(Ia)的结构，
18.根据权利要求16所述的化合物，其具有式(IIa)的结构，
19.根据权利要求16所述的化合物，其具有式(IIIa)的结构，
20.根据权利要求16所述的化合物，其具有式(IVa)的结构，
21.根据权利要求16至20中任一项所述的化合物，其中R1a在每次出现时独立地是氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、OH、C1-6烷基-OH、卤代C1-6烷基-OH、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、CN、C3-7环烷基、C3-7环烷基-OH、C3-7环烷氧基或-S(O)t-C1-6烷基。
22.根据权利要求16至20中任一项所述的化合物，其中R1a在每次出现时独立地是任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代的3-7元杂环基：C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷基-OH、卤代C1-4烷基-OH、OH、卤素、CN、-S(O)t-C1-6烷基、-S(O)t-NRaRb、-NRaRb和C1-4烷基-NRaRb。
23.根据权利要求16至20中任一项所述的化合物，其中R1a在每次出现时独立地是CHF2、CH2F、CF3、CF2CH3或CF2CH2OH。
24.根据权利要求16至20中任一项所述的化合物，其中R1a和R1b在每次出现时...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)-(iv)的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(i)的结构：
3.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(ii)的结构：
4.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(iii)的结构：
5.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(iv)的结构：
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中q在每次出现时是苯基。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中q在每次出现时独立地是5元杂芳基。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中q在每次出现时独立地是6元杂芳基。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中q在每次出现时是噻吩基。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中q在每次出现时是吡啶基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中r1在每次出现时独立地是氢、卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、-nrarb、oh、c1-6烷基-oh、卤代c1-6烷基-oh、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、cn、c3-7环烷基、c3-7环烷基-oh、c3-7环烷氧基或-s(o)t-c1-6烷基。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中r1在每次出现时独立地是苯基或3-7元杂环基，其中所述苯基和所述3-7元杂环基任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代：c1-4烷基、卤代c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷氧基、c1-4烷基-oh、卤代c1-4烷基-oh、oh、卤素、cn、-s(o)t-c1-6烷基、-s(o)t-nrarb、-nrarb和c1-4烷基-nrarb。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中两个相邻的r1基团在每次出现时与其所连接的碳原子一起形成任选地被1-3个独立地选自以下的取代基取代的5-7元碳环或杂环：c1-4烷基、卤代c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷氧基、c1-4烷基-oh、卤代c1-4烷基-oh、oh、卤素、cn、-nrarb、c1-4烷基-nrarb和氧代基团(＝o)。
14.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中两个相邻的r1基团在每次出现时与它们所连接的碳原子一起形成任选地被1-3个独立地选自以下的取代基取代的5-6元碳环：c1-4烷基、卤代c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷氧基、c1-4烷基-oh、卤代c1-4烷基-oh、oh、卤素、cn、-nrarb、c1-4烷基-nrarb和氧代基团(＝o)。
15.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中两个相邻的r1基团在每次出现时与它们所连接的碳原子一起形成任选地被1-3个独立地选自以下的取代基取代的5-6元杂环：c1-4烷基、卤代c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷氧基、c1-4烷基-oh、卤代c1-4烷基-oh、oh、卤素、cn、-nrarb、c1-4烷基-nrarb和氧代基团(＝o)。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中q与其取代基(r1)n一起，在每次出现时独立地具有的结构，
17.根据权利要求16所述的化合物，其具有式(ia)的结构，
18.根据权利要求16所述的化合物，其具有式(iia)的结构，
19.根据权利要求16所述的化合物，其具有式(iiia)的结构，
20.根据权利要求16所述的化合物，其具有式(iva)的结构，
21.根据权利要求16至20中任一项所述的化合物，其中r1a在每次出现时独立地是氢、卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烯基、c1-6炔基、oh、c1-6烷基-oh、卤代c1-6烷基-oh、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、cn、c3-7环烷基、c3-7环烷基-oh、c3-7环烷氧基或-s(o)t-c1-6烷基。
22.根据权利要求16至20中任一项所述的化合物，其中r1a在每次出现时独立地是任选地被1-4个独立地选自以下的取代基取代的3-7元杂环基：c1-4烷基、卤代c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷氧基、c1-4烷基-oh、卤代c1-4烷基-oh、oh、卤素、cn、-s(o)t-c1-6烷基、-s(o)t-nrarb、-nrarb和c1-4烷基-nrarb。
23.根据权利要求16至20中任一项所述的化合物，其中r1a在每次出现时独立地是chf2、ch2f、cf3、cf2ch3或cf2ch2oh。
24.根据权利要求16至20中任一项所述的化合物，其中r1a和r1b在每次出现时与它们所连接的碳原子一起形成任选地被1-3个卤素取代的5元或6元碳环。
25.根据权利要求16至20中任一项所述的化合物，其中r1a和r1b在每次出现时与它们所连接的碳原子一起形成具有的结构的碳环。
26.根据权利要求16至23中任一项所述的化合物，其中r1b在每次出现时是氢。
27.根据权利要求16至23中任一项所述的化合物，其中r1b在每次出现时独立地是卤素。
28.根据权利要求16至23中任一项所述的化合物，其中r1b在每次出现时独立地是c1-4烷基。
29.根据权利要求16至23中任一项所述的化合物，其中r1b在每次出现时独立地是f或甲基。
30.根据权利要求16至29中任一项所述的化合物，其中r1c在每次出现时是氢。
31.根据权利要求16至29中任一项所述的化合物，其中r1c在每次出现时独立地是卤素。
32.根据权利要求16至29中任一项所述的化合物，其中r1c在每次出现时是nh2。
33.根据权利要求16至29中任一项所述的化合物，其中r1c在每次出现时独立地是c1-4烷基。
34.根据权利要求1所述的化合物，其中q与其取代基(r1)n一起，在每次出现时独立地具有的结构，
35.根据权利要求34所述的化合物，其具有式(ib)的结构，
36.根据权利要求34所述的化合物，其具有式(iib)...
【专利技术属性】
技术研发人员：H·张，季竞竞，孙佩华，
申请(专利权)人：唯久生物技术苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：
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