【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物和化学品结晶过程的监测，具体为一种用于结晶工艺中养晶过程的分析与控制装置及方法。
技术介绍
1、药物和化工品结晶是制备高纯度、良好晶型固体物的关键步骤，传统的监测方法主要通过测量温度、压力、溶液浓度等物理参数的变化来监测药物结晶过程，无法直接监测结晶过程中物质成分和状态。因此，为了保证药物质量和优化生产工艺，需要一种实时、非侵入性的新型装置和方法来监测药物结晶过程。
2、拉曼光谱技术是一种非常有潜力的在线分析技术，它可以通过测量样品中散射光的波长变化来获取样品分子的振动信息，从而确定样品的分子组成和结构。利用拉曼光谱技术可以实时监测药物结晶过程中各种物质的变化情况，包括药物分子的结晶形态、结构特征、晶型转变等。通过监测拉曼峰的出现时间和强度变化，可以判断结晶的开始时间，并进一步优化结晶条件和过程参数。
3、确定第一次养晶开始时间对于控制结晶过程非常重要，在药物生产中，准确把握养晶开始时间可以避免晶化过程中的不良影响，如溶液中杂质物的过度聚集、异相核形成等。常规确定养晶开始时间点的方法主要采用从反应釜中频繁取出样品，人工观察结晶颗粒悬浮物浓度和透光情况等，从而人为地确定停止滴加导致产物过饱和的物质，开始养晶。整个过程费时费力，劳动强度大，产品质量不稳定。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种用于结晶工艺中养晶过程的分析与控制装置及方法，解决了目前基本采用传统的肉眼观察法来判断药物结晶的过程，费时费力，且主要依赖操作工人的
2、为实现以上目的，本专利技术通过以下技术方案予以实现：一种用于结晶工艺中养晶过程的分析与控制装置，包括拉曼分析仪、计算机和进料泵，其特征在于，所述拉曼分析仪通过数据线与计算机相连，所述计算机通过数据线与进料泵相连，所述进料泵通过管道固定连接到结晶反应釜，所述进料泵的一侧设置有补料瓶，所述进料泵和补料瓶之间通过管道相连，所述结晶反应釜顶部固定连接有浸入式拉曼探头；
3、通过上述技术方案，所述浸入式光纤探头包括出射光光纤、入射光光纤、探头、探针连接件和探针，探针顶端密封并含有短焦点的平面透镜或球透镜探头，通过出射光光纤连接至激光器，接受激光信号传输到探针，探针材料为c276哈氏合金，具有良好的耐腐蚀性，可以直接插入结晶反应釜中收集拉曼信号。出射光光纤的光纤直径为105um，通过fc/pc连接器连接激光器，入射光光纤的光纤直径为200um，通过sma905连接器连接光电探测器，两种光纤的长度为1-2m，可以根据工作需求进行调节。
4、优选的，所述浸入式拉曼探头包括探头光学分光部件和浸入到液体里的探针两部分，所述探头光学分光部件包括探头，所述探头的顶部固定连接有出射光光纤，所述探头的顶部位于出射光光纤的相对侧固定连接有入射光光纤，所述探头的底部螺纹连接有探针连接件，所述探针连接件的内部螺纹连接在探针靠近的一端。
5、优选的，所述拉曼分析仪包括激光器和ccd探测器，所述激光器固定连接在出射光光纤的端口，所述ccd探测器固定连接在入射光光纤的端口，
6、通过上述技术方案，所述激光器为多模激光器，出射的激光波长可以为532nm、785nm、830nm和1064nm中的任意一种，其选择根据待测液体和晶体的背景荧光决定，以探测到合适的拉曼信号为标准。激光出射功率在10-500mw之间，并根据探头和探针收集信号的效率，以及光谱仪的性能选择合适的激光功率和积分时间。
7、优选的，所述结晶反应釜包括外壳，所述外壳的顶部固定连接有搅拌设备，所述外壳顶部固定连接有ph计，所述外壳顶部固定连接有温度计，所述ph计和所述温度计位于搅拌设备的左侧，所述ph计位于温度计的左侧；
8、通过上述技术方案，所述ph计、温度计可以实时监测反应器中溶液的温度和酸碱度，所述结晶反应釜用于结晶反应，所述结晶反应釜具有多个插口，方便探头直接插入到反应液中收集信号，所述搅拌装置的搅拌桨贴近玻璃反应釜底部，可以将反应液混匀。
9、优选的，所述的纤芯直径为105um，光纤接口为fc/pc接口，所述的纤芯直径为200um/400um/600um，数值孔径为0.22-0.5。
10、优选的，所述的外径为9-20um，长度为100-300um，探针材料为c-276哈氏合金，顶端密封并含有短焦点的平面透镜或球透镜，透镜材料可以为石英、氟化钙或蓝宝石，焦距为0.5um-10um。
11、优选的，所述外壳材质为玻璃，顶端具有多个插口。
12、一种用于结晶工艺中养晶过程的分析与控制方法，依据权利要求1-7所述的一种用于结晶工艺中养晶过程的分析与控制装置，其特征在于，包括以下方法步骤：
13、s1、分别采集样品固体、结晶开始前溶液、溶剂以及反溶剂的拉曼光谱；通过对比分析这些光谱，能够找出样品固体状态下和样品溶解状态下的拉曼特征峰；
14、s2、通过s1中的拉曼光谱采集软件模块，设定激光器的输出功率，采样间隔以及积分时间，将浸入式拉曼探头插入结晶反应釜的体系中，实时采集整个结晶过程的拉曼光谱图谱；
15、s3、对s2中采集到的拉曼光谱图谱进行预处理，包括去除宇宙射线干扰和背景荧光基线，以消除噪声影响，同时采用基于拉伊达法则的离群值检测算法消除由于气泡、晶体颗粒的因素引起的荧光过高，明显异于正常采样的拉曼光谱，确保收集的拉曼光谱仅反映出结晶过程中反应液成分的变化，再通过选择对光谱具有最小影响的溶剂峰，对所有结晶过程光谱进行归一化处理，建立一个完备的拉曼光谱数据集；
16、s4、利用在s3阶段得到的拉曼光谱数据集及s1中描述的各种物质特征拉曼光谱，能够生成结晶颗粒样品特征峰变化曲线，该曲线表征了结晶物质的特征峰在结晶过程中的强度变化情况；
17、s5、基于结晶反应条件，设计正交实验，优化结晶反应参数得到结晶效果最佳的固体特征峰变化曲线，通过观察结晶过程中养晶开始时和养晶结束时该特征峰的相对强度，来确定结晶过程最佳的起始时间；
18、s6、基于s5得到的结晶反应参数和固体特征峰变化曲线，以及最佳起始时间的特征强度，通过精准控制反溶剂的滴加速率、滴加量以及滴加时机，来确保结晶中养晶条件的稳定性和一致性。
19、本专利技术提供了一种用于结晶工艺中养晶过程的分析与控制装置及方法。
20、具备以下有益效果：
21、1、本专利技术通过拉曼分析仪实时采集养晶过程中结晶液的拉曼光谱，分析溶液拉曼特征峰或晶粒对应的拉曼特征峰随时间的变化趋势，确定养晶开始和结束时所对应的拉曼峰强度的变化率，以此实现药物和化工品结晶过程中的养晶控制，提供即时的监测结果，消除主观因素的影响，获得更客观、准确的养晶过程控制，且省时省力，降低劳动强度，保证产品质量的稳定。
22、2、本专利技术通过分析与控制方法能够提前捕捉到结晶开始的时间，实现早本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于结晶工艺中养晶过程的分析与控制装置，包括拉曼分析仪(1)、计算机(3)和进料泵(5)，其特征在于，所述拉曼分析仪(1)通过数据线与计算机(3)相连，所述计算机(3)通过数据线与进料泵(5)相连，所述进料泵(5)通过管道固定连接到结晶反应釜(4)，所述进料泵(5)的一侧设置有补料瓶(6)，所述进料泵(5)和补料瓶(6)之间通过管道相连，所述结晶反应釜(4)顶部固定连接有浸入式拉曼探头(2)。
2.根据权利要求1所述的一种用于结晶工艺中养晶过程的分析与控制装置，其特征在于，所述浸入式拉曼探头(2)包括探头光学分光部件和浸入到液体里的探针(205)两部分，所述探头光学分光部件包括探头(203)，所述探头(203)的顶部固定连接有出射光光纤(201)，所述探头(203)的顶部位于出射光光纤(201)的相对侧固定连接有入射光光纤(202)，所述探头(203)的底部螺纹连接有探针连接件(204)，所述探针连接件(204)的内部螺纹连接在探针(205)靠近(203)的一端。
3.根据权利要求1所述的一种用于结晶工艺中养晶过程的分析与控制装置，其特征在于，所述
4.根据权利要求1所述的一种用于结晶工艺中养晶过程的分析与控制装置，其特征在于，所述结晶反应釜(4)包括外壳，所述外壳的顶部固定连接有搅拌设备(401)，所述外壳顶部固定连接有pH计(402)，所述外壳顶部固定连接有温度计(403)，所述pH计(402)和所述温度计(403)位于搅拌设备(401)的左侧，所述pH计(402)位于温度计(403)的左侧。
5.根据权利要求2所述的一种用于结晶工艺中养晶过程的分析与控制装置，其特征在于，所述出射光光纤(201)的纤芯直径为105um，光纤接口为FC/PC接口，所述入射光光纤(202)的纤芯直径为200um/400um/600um，数值孔径为0.22-0.5。
6.根据权利要求2所述的一种用于结晶工艺中养晶过程的分析与控制装置，其特征在于，所述探针(205)的外径为9-20um，长度为100-300um，探针材料为C-276哈氏合金，顶端密封并含有短焦点的平面透镜或球透镜，透镜材料可以为石英、氟化钙或蓝宝石，焦距为0.5um-10um。
7.根据权利要求4所述的一种用于结晶工艺中养晶过程的分析与控制装置，其特征在于，所述外壳材质为玻璃，顶端具有多个插口。
8.一种用于结晶工艺中养晶过程的分析与控制方法，依据权利要求1-7所述的一种用于结晶工艺中养晶过程的分析与控制装置，其特征在于，包括以下方法步骤：
9.根据权利要求8所述的一种用于结晶工艺中养晶过程的分析与控制方法，其特征在于，所述S6步骤中的滴加速率为60滴/分钟，所述S6步骤中的滴加量为120毫升，所述滴加时机在晶体生长的初始阶段。
10.根据权利要求8所述的一种用于结晶工艺中养晶过程的分析与控制方法，其特征在于，所述S3步骤中的拉伊达法则的离群值检测算法为：
...【技术特征摘要】
1.一种用于结晶工艺中养晶过程的分析与控制装置，包括拉曼分析仪(1)、计算机(3)和进料泵(5)，其特征在于，所述拉曼分析仪(1)通过数据线与计算机(3)相连，所述计算机(3)通过数据线与进料泵(5)相连，所述进料泵(5)通过管道固定连接到结晶反应釜(4)，所述进料泵(5)的一侧设置有补料瓶(6)，所述进料泵(5)和补料瓶(6)之间通过管道相连，所述结晶反应釜(4)顶部固定连接有浸入式拉曼探头(2)。
2.根据权利要求1所述的一种用于结晶工艺中养晶过程的分析与控制装置，其特征在于，所述浸入式拉曼探头(2)包括探头光学分光部件和浸入到液体里的探针(205)两部分，所述探头光学分光部件包括探头(203)，所述探头(203)的顶部固定连接有出射光光纤(201)，所述探头(203)的顶部位于出射光光纤(201)的相对侧固定连接有入射光光纤(202)，所述探头(203)的底部螺纹连接有探针连接件(204)，所述探针连接件(204)的内部螺纹连接在探针(205)靠近(203)的一端。
3.根据权利要求1所述的一种用于结晶工艺中养晶过程的分析与控制装置，其特征在于，所述拉曼分析仪(1)包括激光器和ccd探测器，所述激光器固定连接在出射光光纤(201)的端口，所述ccd探测器固定连接在入射光光纤(202)的端口。
4.根据权利要求1所述的一种用于结晶工艺中养晶过程的分析与控制装置，其特征在于，所述结晶反应釜(4)包括外壳，所述外壳的顶部固定连接有搅拌设备(401)，所述外壳顶部固定连接有ph计(402)，所述外壳...
【专利技术属性】
技术研发人员：李澳飞，阮银兰，崔雪琦，陈标，陈杨顺，
申请(专利权)人：桂林电子科技大学，
类型：发明
国别省市：
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