【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种尺寸和组成可控的高亲水性长循环纳米药物胶囊的制备方法，属于纳米药物的制备。
技术介绍
1、常规化学药物在疾病的治疗中常常伴随副作用和利用率低下的问题。随着纳米技术与检测手段的发展，人们对纳米材料递送药物的制备和应用越来越感兴趣。纳米材料与药物的结合可以很好的控制化学药物的副作用并提高其利用率和其他理化性质，比如亲水性、生物内化率等。根据其结构和组成材料的不同，纳米材料递送系统可以大致分为四种：1)有机纳米颗粒(脂质体，聚合物和树突状纳米颗粒)，2)无机纳米颗粒(金，碳，硅，磁性和其他金属纳米颗粒)，3)病毒纳米颗粒和4)混合纳米颗粒(脂质-聚合物纳米颗粒，有机-无机纳米颗粒和细胞膜包覆纳米颗粒等)(cho k,wang x,nie s,chen z,shindm.therapeutic nanoparticles for drug delivery in cancer[j].clinical cancerresearch.2008；14(5):1310–1316.)。其中，有机纳米颗粒发展时间长相对成熟，而传统脂质体容量低，构建胶囊的膜相对较薄，只有3-4nm左右，力学性能、热稳定性、长效性和细胞微环境适应性差。因此由聚合物构筑的纳米颗粒备受关注。聚合物纳米颗粒及以聚合物为基础的混合纳米颗粒有许多显著的优点，例如，1)它是一个热力学稳定的系统；2)由于它们被包裹在疏水核中，可以增加不溶性药物的溶解性；3)通常，粒径在10纳米到200纳米之间，因此，纳米颗粒相对容易通过肿瘤血管，从而增加渗透和留存时间(即epr效
2、针对这些问题，我们研发了一种稳定的以聚合物为基础的复合纳米颗粒，将小分子药物、化疗药物、金属基纳米颗粒/纳米药物包裹其中，作为一种聚合物混合型纳米药物，可以增强其亲水性，同时提高药物循环时间，提高药效，在一定程度缓解疾病的耐药性和对单一药物的抗药性。这种纳米胶囊可以包裹多种中药有效成分，也为提升有效成分应用的针对性、中药现代化应用提供思路。同时，当这种纳米胶囊包裹功能性金属基纳米颗粒时，可以扩展其应用领域，将多模影像示踪功能引入其中，提高纳米胶囊药物的多功能性，并可以防止磁性纳米颗粒磁偶极作用产生的明显聚集。特别是，该类纳米胶囊还可以包裹多种药物或纳米颗粒，或者包裹复合型药物，适合作为联合用药的递送系统，有针对性地提高输运稳定性和靶向性，并减少疾病的耐药性，实现1+1＞2的效果，为发展个性化多药联合多模态疾病治疗提供新思路。
技术实现思路
1、针对小分子药物或金属基纳米颗粒/纳米药物亲水性差、循环时间短的问题，本专利技术提供一种利用peg改性共聚物包裹的纳米药物胶囊及其制备方法，所得纳米药物胶囊体系稳定，颗粒尺寸均匀且可调控，亲水性提高，生物相容性好，循环时间长。
2、一种尺寸可控的高亲水性长循环纳米药物胶囊，其特征在于，药物被聚合物外壳包裹形成胶囊结构；所述聚合物外壳材料为一端为亲水链段，如甲氧基聚乙二醇或聚乙二醇等链段，另一端为亲油链段的聚合物，亲水链段呈现在胶囊外侧增加水溶性，亲油链段在内测与需要包裹的药物结合；所述的聚合物外壳材料选自聚乙二醇改性壳聚糖(peg-g-壳聚糖)、甲氧基聚乙二醇聚乳酸乙醇酸(mpeg-plga)、甲氧基聚乙二醇聚乳酸(mpeg-pla)、聚乙二醇衍生化磷脂酰乙醇胺(peg-pe)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(plga-pei)等中的至少一种。
3、其中所述被包裹的药物为特需药物如角鲨烯、人参皂苷、紫杉醇、海参皂苷、姜黄素、多肽、抗体、mrna、irna、dna等，或纳米颗粒及复合纳米药物如包括专利技术人之前研制的基纳米颗粒和纳米药物，如cofe、nife、ag@nife、au@cofeb、au@cofeb-rg3、fe@fe3o4、fe@fe3o4-rg3、aupt、fept、ag@cofe、au@cofew、au@cofew-克唑替尼、au@cofeb-anti-pdl1等(专利申请号202110360364.0,201510395518.4，202011462174.1)中的一种或多种。
4、本专利技术所述的纳米药物胶囊的制备方法，采用包含以下步骤的方法制备：
5、(1)将一定量待包裹的药物分散于有机溶剂中(如氯仿、二氯甲烷、甲醇、丙酮、异丙醇、丁醇、苯、甲苯、二甲苯、戊烷、环己烷、正庚烷或多溶剂混合)，形成分散均匀的第一溶液或溶于有机溶剂中形成均匀的第一溶液；
6、(2)将一定量的聚合物外壳材料溶于由氯仿、二氯甲烷、甲醇、丙酮、异丙醇等一种溶剂或两种以上溶剂构建的有机溶剂中涡旋溶解，得到第二溶液；
7、(3)称取一定量的表面活性剂(如聚乙烯醇(pva：mw＝30000-90000，醇解度30-99％)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp：mw＝20000-80000)、十二烷基苯磺酸钠(sds)、甜菜酸碱(sb12、sb18)、十六烷基三甲基溴化铵(ctab))溶解于去离子水，配置成表面活性剂水溶液；
8、(4)缓慢将步骤(1)所述第一溶液加入到步骤(2)所述第二溶液中，采用均质乳化机，形成悬浊液；
9、(5)将所述步骤(3)所得表面活性剂水溶液缓缓加入步骤(4)所述悬浊液中，根据需要的颗粒大小(10nm-990nm)，均质乳化机进行一定转速及时间乳化，得到乳液；
10、(6)将步骤(5)所得乳液置于真空挥发器中搅拌挥发去除大部分有机溶剂(如大于50％的有机溶剂)，并用和真空蒸发器连接的冷凝器回收溶剂(总的操作是放置在密闭的容器中抽真空并对抽真空得到的有机溶剂冷凝进行回收)，然后进行高速离心，去上清，得到沉淀物；将所述沉淀物用去离子水重新分散，超声均匀，再次高速离心，去上清；重复3次以上(用去离子水重新分散，超声均匀，再次高速离心)，得到沉淀物；沉淀物用去离子水重新分散得到沉淀物分散液；
11、(7)将步骤(6)所述沉淀物分散液低速或梯度离心以去除相对较大尺寸颗粒，得到的上清液即包被有一种或几种药物的纳米胶囊产物。
12、(8)配置低浓度冻干保护液与等体积步骤(7)所述上清液混合，冷冻干燥。
13、作为一种优选方案，步骤(本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种尺寸可控的高亲水性长循环纳米药物胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、甲醇、丙酮、异丙醇、丁醇、苯、甲苯、二甲苯、戊烷、环己烷、正庚烷中的一种或几种，能够容易分散所述的药物；步骤(1)中的药物为纳米颗粒药物。
3.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，所述待包裹的药物选自特需药物、纳米颗粒、复合纳米药物等中的一种或几种，如角鲨烯、人参皂苷、紫杉醇、海参皂苷、姜黄素、多肽、抗体、mRNA、iRNA、DNA、CoFe、NiFe、Ag@NiFe、Au@CoFeB、Au@CoFeB-Rg3、Fe@Fe3O4、Fe@Fe3O4-Rg3、AuPt、FePt、Ag@CoFe、Au@CoFeW、Au@CoFeW-克唑替尼、Au@CoFeB-anti-PDL1中的一种或多种。
4.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，聚合物外壳材料为一端为亲水链段，另一端为亲油链段的聚合物，所述的聚合物外壳材料选自聚乙二醇改性壳聚糖(PEG-g-壳聚糖)、甲氧基聚乙二醇聚乳酸乙醇酸(
5.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中的第一溶液浓度优选为0.10-15mg/mL；步骤(2)中的第二溶液浓度优选为10-80mg/mL；步骤(3)中的PVA水溶液质量百分比浓度优选为1％-8％；
6.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中均质乳化机转速优选为800-30000r/分钟，均质时间优选为1-10分钟；步骤(5)中均质乳化机转速优选为1500-35000r/分钟，均质时间优选为1-20分钟；步骤(6)中高速离心转速优选为1000rpm-13000rpm，离心时间优选为3-15分钟；步骤(6)中超声时间优选为1-5分钟，再次离心转速优选为1000rpm-13000rpm，重复次数优选为1-4次；步骤(7)中的低速离心速度优选为200rpm-7000rpm，梯度离心过程优选为分别使用转速400rpm-1000rpm离心，保留上清液，再使用转速400rpm-8000rpm离心，以获得不同粒径颗粒。
7.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)表面活性剂聚乙烯醇(PVA：Mw＝30000-90000，醇解度30-99％)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP：Mw＝20000-80000)、十二烷基苯磺酸钠(SDS)、甜菜酸碱(SB12、SB18)、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)，表面活性剂水溶液质量百分比浓度优选为1％-8％。
8.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(8)中冻干保护剂选自甘露醇、海藻糖、聚乙二醇、蔗糖、甘氨酸、精氨酸、聚乙烯吡咯烷酮、白蛋白、吐温80、甘油、聚乙烯亚胺中的至少一种；冻干保护液质量百分比浓度优选为0.05％-60％水溶液；冷冻干燥时间优选为10-200小时。
9.按照权利要求1-8任一项所述的方法制备得到尺寸可控的高亲水性长循环纳米药物胶囊。
10.按照权利要求9所述的药物胶囊，药物被聚合物外壳包裹形成胶囊结构；聚合物外壳材料亲水链段呈现在胶囊外侧增加水溶性，亲油链段在内测与需要包裹的药物结合。
...【技术特征摘要】
1.一种尺寸可控的高亲水性长循环纳米药物胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、甲醇、丙酮、异丙醇、丁醇、苯、甲苯、二甲苯、戊烷、环己烷、正庚烷中的一种或几种，能够容易分散所述的药物；步骤(1)中的药物为纳米颗粒药物。
3.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，所述待包裹的药物选自特需药物、纳米颗粒、复合纳米药物等中的一种或几种，如角鲨烯、人参皂苷、紫杉醇、海参皂苷、姜黄素、多肽、抗体、mrna、irna、dna、cofe、nife、ag@nife、au@cofeb、au@cofeb-rg3、fe@fe3o4、fe@fe3o4-rg3、aupt、fept、ag@cofe、au@cofew、au@cofew-克唑替尼、au@cofeb-anti-pdl1中的一种或多种。
4.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，聚合物外壳材料为一端为亲水链段，另一端为亲油链段的聚合物，所述的聚合物外壳材料选自聚乙二醇改性壳聚糖(peg-g-壳聚糖)、甲氧基聚乙二醇聚乳酸乙醇酸(mpeg-plga)、甲氧基聚乙二醇聚乳酸(mpeg-pla)、聚乙二醇衍生化磷脂酰乙醇胺(peg-pe)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(plga-pei)等中的至少一种。
5.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中的第一溶液浓度优选为0.10-15mg/ml；步骤(2)中的第二溶液浓度优选为10-80mg/ml；步骤(3)中的pva水溶液质量百分比浓度优选为1％-8％；
6.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中均质乳化...
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