【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机化合物合成，具体涉及一种2-氨基-3-苯基-2-甲基丁酸类化合物类化合物的合成方法。
技术介绍
1、非天然氨基酸作为氨基酸的一部分，已经在蛋白质、核苷和核酸的研究中得到了广泛应用：将非天然氨基酸掺入蛋白序列设计合成新型蛋白质对研究天然蛋白质的折叠和功能有重要意义。迄今为止已有超过30种非天然氨基酸被人工插入到生物体合成的天然蛋白质中。此外，非天然氨基酸的存在能够限制多肽构象的灵活性、提供具有稳定二级结构的脱氧核糖核酸或核糖核酸分子、增强多肽对酶的稳定性以及提高药代动力学和生物活性。因此，非天然氨基酸的高效合成已成为化学和生物化学领域的重要研究课题。
2、2-氨基-3-苯基-2-甲基丁酸类化合物也是一种非天然氨基酸，然而目前，鲜少有文献报道2-氨基-3-苯基-2-甲基丁酸类化合物的合成方法。
技术实现思路
1、本专利技术要解决的技术问题是针对现有技术中针对2-氨基-3-苯基-2-甲基丁酸类化合物合成方法的空白，提供一种收率高的2-氨基-3-苯基-2-甲基丁酸类化合物的合成方法，且该合成方法适合工业化生产。
2、为达到上述目的，本专利技术采取的技术方案为：
3、一种2-氨基-3-苯基-2-甲基丁酸类化合物的合成方法，所述2-氨基-3-苯基-2-甲基丁酸类化合物的结构式如式(i)所示：
4、
5、所述合成方法包括以下步骤：
6、(1)使n-(苯甲基)丙氨酸与苯甲醛进行反应，生成3-苄基-4-甲基-2
7、(2)使3-苄基-4-甲基-2-苯基恶唑烷-5-酮与式(ii)所示化合物在催化剂的作用下生成式(iii)所示化合物；
8、(3)使式(iii)所示化合物与三甲基硅醇钾(kosime3)进行反应，生成式(i)所示化合物，即所述2-氨基-3-苯基-2-甲基丁酸类化合物；
9、其中，所述式(ii)所示化合物的结构式为：
10、所述式(iii)所示化合物的结构式为：
11、上述结构式中，所述r为h、c1～c4的烷基、c1～c4的烷氧基、卤素取代的c1～c4的烷基；
12、所述x为卤素。
13、在一些具体实施方式中，所述r选自h、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或异丙基；所述x选自cl、f、i或br。
14、在一些实施方式中，式(i)、(ii)、(iii)中，所述r为苯环上的间位、对位。
15、在一些具体例中，所述式(i)所示化合物选自以下化合物：
16、
17、在一些实施方式中，步骤(2)中，所述催化剂为钯催化剂。
18、在一些具体实施方式中，所述催化剂为pd2dba3、pd(oac)2中的一种或几种的组合。
19、在一些具体实施方式中，所述催化剂与3-苄基-4-甲基-2-苯基恶唑烷-5-酮的投料摩尔比0.001～0.005:1。
20、在一些实施方式中，步骤(2)中，所述反应还在强碱的存在下进行，所述强碱为双(三甲基硅基)氨基钠(nahmds)、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(lihmds)、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(khmds)中的一种或几种的组合。
21、在一些实施方式中，步骤(2)中，所述反应还在溶剂的存在下进行；所述溶剂为四氢呋喃(thf)、二氧六环、n，n-二甲基甲酰胺(dmf)中的一种或几种的组合。
22、进一步地，步骤(2)中，所述3-苄基-4-甲基-2-苯基恶唑烷-5-酮与式(ii)所示化合物的投料摩尔比为1:1～2。所述3-苄基-4-甲基-2-苯基恶唑烷-5-酮与强碱的投料摩尔比为1:0.8～1.2。
23、在一些实施方式中，步骤(2)中，所述反应在-85℃～40℃下进行。
24、在一些具体实施方式中，步骤(2)中，所述反应先-85～-65℃下进行，然后在10～40℃下进行。
25、在一些具体实施方式中，步骤(2)中，在-85～-65℃下，反应器中加入3-苄基-4-甲基-2-苯基恶唑烷-5-酮和溶剂，然后滴加强碱溶液，滴加完毕，加入催化剂和式(ii)所示化合物，在-85～-65℃下反应0.5～2h，然后升温至10～40℃下反应2～5h。
26、在一些具体实施方式中，步骤(2)中，所述反应结束后，对反应液进行后处理，所述后处理包括向所述反应液中加入饱和nh4cl溶液，除溶剂，萃取，然后依次使用碱溶液和盐溶液洗涤，干燥，过滤并除溶剂，纯化，得到所述式(iii)所示化合物。
27、进一步地，步骤(2)中，所述萃取采用乙酸乙酯，所述碱溶液为碳酸氢钠和/或氢氧化钠的水溶液，所述盐溶液为氯化钠水溶液。
28、在一些实施方式中，步骤(1)中，将n-(苯甲基)丙氨酸、碱、水和有机溶剂混合并加热直至溶解，除溶剂，再加入有机溶剂和苯甲醛，在15～40℃下反应，其中，用于溶解的所述有机溶剂为甲醇、丙酮中的一种或几种的组合，用于反应的所述有机溶剂为乙醇、乙醚中的一种或几种的组合。
29、进一步地，步骤(1)中，所述n-(苯甲基)丙氨酸与苯甲醛的投料摩尔比为1:1～2。所述n-(苯甲基)丙氨酸与碱的投料摩尔比为1:0.8～1.2。
30、在一些具体实施方式中，步骤(1)中，所述反应结束后，对反应液进行后处理，所述后处理包括旋干除溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取，浓缩，重结晶，过滤，得到所述3-苄基-4-甲基-2-苯基恶唑烷-5-酮。
31、在一些实施方式中，步骤(3)中，所述反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂为四氢呋喃；所述反应在10～80℃下进行。
32、在一些具体实施方式中，步骤(3)中，所述反应先在10～40℃下进行，然后在60～80℃下进行。
33、进一步地，步骤(3)中，所述式(iii)所示化合物与三甲基硅醇钾的投料摩尔比为1:2～4。
34、在一些具体实施方式中，步骤(3)中，所述反应结束后，对反应液进行后处理，所述后处理包括真空去除溶剂，水洗，打浆，得到所述式(i)所示化合物。
35、所述打浆采用乙酸乙酯和正庚烷按体积比1:5～15的混合物。
36、由于上述技术方案运用，本专利技术与现有技术相比具有下列优点：
37、本专利技术的合成方法填补了2-氨基-3-苯基-2-甲基丁酸类化合物合成方法的空白，并且本专利技术合成方法收率高，适合工业化生产。
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1.一种2-氨基-3-苯基-2-甲基丁酸类化合物的合成方法，所述2-氨基-3-苯基-2-甲基丁酸类化合物的结构式如式(I)所示：
2.根据权利要求1所述的2-氨基-3-苯基-2-甲基丁酸类化合物的合成方法，其特征在于：所述R选自H、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、异丙基；和/或，所述X选自Cl、I、Br、F。
3.根据权利要求1所述的2-氨基-3-苯基-2-甲基丁酸类化合物的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述催化剂为钯催化剂；和/或，步骤(2)中，所述反应还在强碱的存在下进行。
4.根据权利要求3所述的2-氨基-3-苯基-2-甲基丁酸类化合物的合成方法，其特征在于：所述催化剂为Pd2dba3、Pd(OAc)2中的一种或几种的组合；和/或，所述催化剂与3-苄基-4-甲基-2-苯基恶唑烷-5-酮的投料摩尔比0.001～0.005:1；和/或，所述强碱为双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾中的一种或几种的组合。
5.根据权利要求1所述的2-氨基-3-苯基-2-甲基丁酸类化合物的合
6.根据权利要求5所述的2-氨基-3-苯基-2-甲基丁酸类化合物的合成方法，其特征在于：，所述溶剂为四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或几种的组合；和/或，步骤(2)中，所述反应先-85～-65℃下进行，然后在10～40℃下进行。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的2-氨基-3-苯基-2-甲基丁酸类化合物的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述反应结束后，对反应液进行后处理，所述后处理包括向所述反应液中加入饱和NH4Cl溶液，除溶剂，萃取，然后依次使用碱溶液和盐溶液洗涤，干燥，过滤并除溶剂，纯化，得到所述式(III)所示化合物。
8.根据权利要求1所述的2-氨基-3-苯基-2-甲基丁酸类化合物的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，将N-(苯甲基)丙氨酸、碱、水和有机溶剂混合并加热直至溶解，除溶剂，再加入有机溶剂和苯甲醛，在15～40℃下反应，其中，用于溶解的所述有机溶剂为甲醇、丙酮中的一种或几种的组合，用于反应的所述有机溶剂为乙醇、乙醚中的一种或几种的组合。
9.根据权利要求1所述的2-氨基-3-苯基-2-甲基丁酸类化合物的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，所述反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂为四氢呋喃；和/或，步骤(3)中，所述反应在10～80℃下进行。
10.根据权利要求1所述的2-氨基-3-苯基-2-甲基丁酸类化合物的合成方法，其特征在于：步骤(3)中，所述反应先在10～40℃下进行，然后在60～80℃下进行。
...【技术特征摘要】
1.一种2-氨基-3-苯基-2-甲基丁酸类化合物的合成方法，所述2-氨基-3-苯基-2-甲基丁酸类化合物的结构式如式(i)所示：
2.根据权利要求1所述的2-氨基-3-苯基-2-甲基丁酸类化合物的合成方法，其特征在于：所述r选自h、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、异丙基；和/或，所述x选自cl、i、br、f。
3.根据权利要求1所述的2-氨基-3-苯基-2-甲基丁酸类化合物的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述催化剂为钯催化剂；和/或，步骤(2)中，所述反应还在强碱的存在下进行。
4.根据权利要求3所述的2-氨基-3-苯基-2-甲基丁酸类化合物的合成方法，其特征在于：所述催化剂为pd2dba3、pd(oac)2中的一种或几种的组合；和/或，所述催化剂与3-苄基-4-甲基-2-苯基恶唑烷-5-酮的投料摩尔比0.001～0.005:1；和/或，所述强碱为双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾中的一种或几种的组合。
5.根据权利要求1所述的2-氨基-3-苯基-2-甲基丁酸类化合物的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述反应还在溶剂的存在下进行；和/或，步骤(2)中，所述反应在-85℃～40℃下进行。
6.根据权利要求5所述的2-氨基-3-苯基-2-甲基丁酸类化合物的合成方法，其特征在于：...
【专利技术属性】
技术研发人员：汪明中，朱明新，苏道，李金金，
申请(专利权)人：马鞍山诺恩特医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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