可用于联合化疗的治疗性药物载体及其制备方法与应用技术

技术编号：40517025 阅读：9 留言：0更新日期：2024-03-01 13:34

本发明专利技术公开了一类可用于联合化疗的治疗性药物载体及其制备方法与应用。本发明专利技术治疗性药物载体可通过改聚合度、端基化学修饰、侧链化学修饰的基团数量和比例对硫辛酸聚合物的亲疏水性、所带电荷、以及主体性质进行极大范围的调控，能够充分满足药物递送的需要。本发明专利技术涉及的硫辛酸聚合物可具有胺类基团或胍基基团，其正电荷有利于纳米粒子进入细胞，发挥类似穿膜肽的功能；进行PEG修饰和脂质修饰则可调控聚合物的组装，形成粒径更加均一，稳定性更高的纳米粒子；大环化合物可通过主客体化学进行载药，极大提高药物负载量，实现联合治疗。硫辛酸聚合物本身二硫键可对GSH进行响应，实现肿瘤微环境响应释放。

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【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一类可用于联合化疗的治疗性药物载体及其制备方法与应用。

技术介绍

1、化疗已成为防止癌细胞增殖最有效的策略之一。然而，化疗面临两个主要挑战。首先，长期使用单一化疗药物会引起耐药性，导致治疗效果下降。联合治疗通过利用多种抗癌机制协同消灭癌细胞，是克服耐药的有效方法。其次，大多数化疗药物存在溶解度差、血药浓度低、循环时间短、细胞摄取困难等问题，阻碍了药物的疗效。

2、药物递送系统(dds)能够增加药物的溶解度，并提高细胞摄取效率。然而，使用dds精准递送多种药物实现联合化疗仍然是一个艰巨的挑战。不同的药物具有独特的化学和物理性质，可能导致dds内负载的实际药物比例不足以达到最佳比例。因此，在化疗和dds领域，开发一种治疗性的dds是一种非常有前途的策略。

3、硫辛酸单体是人体中存在的一种辅酶，具有很高的安全性。公开号为cn114931650a的专利说明书公开了一种基于二氢硫辛酸修饰的量子点纳米药物载体，在二氢硫辛酸修饰的量子点表面再连接peg使修饰的量子点具有良好的生物相容性，制成具有生物相容性高的纳米材料，实现其在化学生物学领域中作为纳米药物载体的作用。公开号为cn110302175a的专利说明书公开了一种含疏水空腔硫辛酸纳米胶囊，其可作为纳米药物载体负载药物活性分子，制备过程中涉及二硫的开环和聚合。

4、硫辛酸单体可以通过巯基引发开环聚合合成聚合物。聚硫辛酸(pta)侧链的羧基可以被功能化，进行多种修饰。同时，其二硫键可以对肿瘤微环境内过高的谷胱甘肽(gsh

技术实现思路

1、本专利技术提供了一种可用于联合化疗的治疗性药物载体，具有如式(a)所示结构：

2、

3、式(a)中：

4、m为

5、a、b、c、d、e、f、g相同或不同，分别代表各自对应链段的重复单元数，且不同时为0；n＝a+b+c+d+e+f+g，n为1-500，优选为1-200，进一步优选为1-100，更进一步优选为1-50；

6、r1为胺基修饰的环糊精，结构表示为其中x表示亚乙基的重复单元数，x为1、2或3；

7、r2为其中m1表示重复单元数，m1为1～2500，优选为1～500，进一步优选为5～250，更进一步优选为20～200，再更进一步优选为40～120，r7为h、甲基、-n3、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺基或马来酰亚胺基；

8、r3为其中m2表示重复单元数，m1为1～2500，优选为1～500，进一步优选为5～250，更进一步优选为20～200，再更进一步优选为40～120，r8为h、甲基、-n3、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺基或马来酰亚胺基；

9、r4选自包括以下结构的胍：

10、

11、r5选自包括以下结构的胺：

12、

13、r6选自脂质分子，为分支或未分支、环状或非环状、饱和或不饱和的c1-c20优选c10-c20进一步优选c12-c18的脂肪烃基，或者甾族脂质(胆固醇的话)、维生素a、维生素e或维生素k；r6通过氧或氮与聚硫辛酸骨架相连，与聚硫辛酸骨架侧链的羧基形成酯键或酰胺键。

14、本专利技术的治疗性药物载体可在联合化疗中精准控制药物给药比例，提高联合化疗效果。该药物载体由可化疗药物美登素(dm-1)引发聚合反应，使载体本身即具有治疗效果。同时，该聚合物的侧链可进行环糊精修饰，可通过主客体相互作用提高对额外化疗药物的负载能力，提高载药量。此外，硫辛酸聚合物的侧链可进行多种修饰，从而调控药代动力学、可控释放等性质。

15、在一实施例中，所述的可用于联合化疗的治疗性药物载体，b不为0。

16、在一实施例中，所述的可用于联合化疗的治疗性药物载体，所述环糊精可为α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精。

17、本专利技术还提供了所述的可用于联合化疗的治疗性药物载体的一种制备方法，包括：

18、将美登素与硫辛酸混合溶解于甲醇中进行反应，反应结束加入碘乙酰胺封端，得具有如式(b)所示结构的d-pta；

19、

20、进一步的，所述制备方法还可包括：

21、将d-pta与活化试剂溶解于溶剂1中反应，反应结束后加入胺基修饰的环糊精、peg-oh、peg-nh2、带有羟基和/或胺基的脂质分子中的至少一种继续反应，得具有如式(c)所示结构的d-pta-1；peg-oh、peg-nh2的另一端为h、甲基、-n3、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺基或马来酰亚胺基；

22、

23、式(c)中，a为0至n-1，b、c、d、g不同时为0。

24、本专利技术还提供了所述的可用于联合化疗的治疗性药物载体的另一种制备方法，包括：

25、将硫辛酸与活化试剂溶于溶剂1中反应，反应结束后加入胍源、用于引入r5的胺源中的至少一种继续反应，反应结束后得胺基硫辛酸单体1；胺基硫辛酸单体1可选择性的与1h-吡唑-1-甲脒盐酸盐进一步反应得胺基硫辛酸单体2；所述胍源选自包括以下结构的胍及其盐酸盐：

26、胺基硫辛酸单体1、胺基硫辛酸单体2中的至少一种与美登素以及可选择性加入的硫辛酸混合溶解于甲醇中进行反应，反应结束后加入碘乙酰胺封端，得侧链不带有或带有羧基的硫辛酸聚合物；

27、以及可选择性执行的以下操作：

28、侧链带有羧基的硫辛酸聚合物与活化试剂溶解于二甲基亚砜中反应，反应结束后加入胺基修饰的环糊精、peg-oh、peg-nh2、带有羟基和/或胺基的脂质分子中的至少一种继续反应，得可用于联合化疗的治疗性药物载体；peg-oh、peg-nh2的另一端为h、甲基、-n3、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺基或马来酰亚胺基。

29、所述活化试剂可选自二环己基碳二亚胺(dcc)、二异丙基碳二亚胺(dic)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(edci)、n-羟基丁二酰亚胺(oh-nhs)、碳鎓六氟磷酸盐(hatu)、n'n-羰基二咪唑(cdi)、对硝基苯基氯甲酸酯、三乙胺、二甲氨基吡啶(dmap)中的至少一种。

30、所述溶剂1可选自二氯甲烷(dcm)、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基亚砜(dmso)、四氢呋喃(thf)中的至少一种。

31、本专利技术还提供了所述的治疗性药物载体在负载药物活性分子用于制备联合化疗药物中的应用。

32、本专利技术还提供了一种联合化疗药物，包括所述的治疗性药物载体以及负载在所述治疗性药物载体上的药物活性分子。

33、所述药物活性分子可为疏水性药物活性分子，具体可包括喜树碱、紫杉醇、阿霉素、5-氟尿嘧啶、脂质修饰的顺铂、脂质修饰的奥沙利铂、依鲁替尼、伊马替尼、吉西他滨中的至少一种。

34、本专利技术的治疗性药物载体可通过改聚合度、端基化学修饰、侧链化学本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.可用于联合化疗的治疗性药物载体，其特征在于，具有如式(A)所示结构：

2.根据权利要求1所述的可用于联合化疗的治疗性药物载体，其特征在于，b不为0。

3.根据权利要求1或2所述的可用于联合化疗的治疗性药物载体，其特征在于，所述环糊精为α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精。

4.一种根据权利要求1～3任一项所述的可用于联合化疗的治疗性药物载体的制备方法，其特征在于，包括：

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括：

6.一种根据权利要求1～3任一项所述的可用于联合化疗的治疗性药物载体的制备方法，其特征在于，包括：

7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述活化试剂选自二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、N-羟基丁二酰亚胺、碳鎓六氟磷酸盐、N'N-羰基二咪唑、对硝基苯基氯甲酸酯、三乙胺、二甲氨基吡啶中的至少一种；

8.根据权利要求1～3任一项所述的治疗性药物载体在负载药物活性分子用于制备联合化疗药物中的应用。