【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于眼部外用药物，尤其是一种伏立康唑水凝胶的制备方法及在滴眼液制备中的应用。
技术介绍
1、真菌性角膜炎是一种严重的眼部真菌感染，是感染性角膜失明的主要原因之一。目前，局部滴眼液如纳他霉素、伏立康唑(vcz)、两性霉素b等抗真菌药物是真菌性角膜炎的主要治疗用药。然而，眼组织独特的生理解剖结构限制了这些药物的停留时间和渗透性，导致生物利用度较低。频繁给药虽然是维持有效药物浓度所必需的，但会导致各种副作用并促进抗真菌耐药性。以伏立康唑为例，伏立康唑眼表滴眼药物吸收量少且吸收不规则，需反复给药。伏立康唑的水溶性较低，目前通常使用环糊精作为增溶剂来增加伏立康唑的溶解性，但仍存在伏立康唑水溶液无法长期稳定贮存的问题。另外伏立康唑滴眼液的渗透压偏低，刺激性较大，常用氯化钠、甘油、丙二醇、甘露醇等渗透压调节剂来调节。专利文献cn113509436a中公开了一种滴眼液的制备方法，其采用磺丁基-β-环糊精为增溶剂，并且以hcl、naoh为ph调节剂，以nacl为渗透压调节剂，还加入了粘稠剂、抑菌剂。专利文献cn116570558a公开了一种伏立康唑眼用纳米缓释组合物，包含如下组分：伏立康唑和/或其可药用盐、增溶剂(所述增溶剂为羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精或其组合)、羟丙甲纤维素，利用羟丙甲纤维素水溶液具有一定的粘度，来延长药物在眼部的停留时间，从而达到缓释效果，减少用药次数。控制包埋物的平均粒径小于20nm，d90＜100nm，有一定的粘度，可以适当粘附在眼表并抵挡泪眼屏障，同时由于粒度小可以透过角膜屏障，在眼表处缓慢的释放出
2、纳米酶复合水凝胶是一种生物复合材料，由纳米酶(一种具有酶类活性的纳米材料)和水凝胶(一种高度水合的聚合物网络)组成。在眼科应用中，这种复合物以其优良的生物相容性和可调性展现出巨大潜力。其生物相容性可以避免对眼睛组织产生刺激或伤害，而可调性则允许根据特定眼病的需求提供定制化解决方案。
3、专利文献cn115300459a提供一种纳米酶复合水凝胶滴眼液的制备方法，先利用六水氯化钴与氨水的配位反应以及硝酸银与单宁酸的氧化还原反应合成一种单宁酸配合的银钴复合纳米粒子(tcn)；以水为媒介，将tcn和丙烯酸酯修饰明胶混合并超声至均匀，然后通过紫外光照射一步制备出纳米酶复合水凝胶材料(tcnh)；进而与过氧化氢溶液混合均匀即得tcnh滴眼液。材料并没有可以增溶伏立康唑的功能，因此该方案无法负载伏立康唑。
4、专利文献cn108434093 a公开了一种伏立康唑眼内药物控释的可注射水凝胶的制备方法，通过制备水溶性线型聚环糊精，然后将伏立康唑装载于水溶性线型聚环糊精的分子笼中，解决了伏立康唑微溶于水，不能直接装载到交联结构中的问题；可将本专利技术制备的伏立康唑眼内药物控释的可注射水凝胶在进行中央部玻璃体切除手术过程中同期注射入玻璃体基底部，原位凝胶化。但是该方案属于注射剂，只能应用玻璃体腔，水凝胶成胶为团块状固体且黏附性弱，用于眼表时会产生明显的异物感以及摩擦，且不利于药物在眼表的均匀分布，不适合作为滴眼液用于眼表。
技术实现思路
1、针对现有伏立康唑滴眼液溶解性和渗透性差，眼表停留时间短的上述问题，本专利技术提供伏立康唑水凝胶的制备方法及在滴眼液制备中的应用。本专利技术通过合成聚醛低聚物(pao)，以pao和氨基功能化透明质酸(aha)为原料，采用希夫碱缩合反应合成含伏立康唑(vcz)的水凝胶，提高了vcz的水溶性、渗透性及眼表停留时间，克服了伏立康唑应用于临床时遇到的问题。
2、本专利技术是通过以下技术方案实现的：
3、本专利技术一方面提供一种伏立康唑水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
4、将2,3-二氨基丙酸盐酸盐(dapa)和氢氧化钠加入到去离子水中，搅拌至完全溶解制得dapa溶液，将所述dapa溶液滴入盛有均苯三甲醛(tfb)乙醇溶液的容器中，室温反应，离心，沉淀用乙醇洗涤，真空冷冻干燥，得到聚醛低聚物(pao)；
5、将pao与vcz加入pbs缓冲液中，于55-65℃超声分散，使vcz完全溶解，得到第一分散液；将氨基功能化透明质酸(aha)加入另外的pbs缓冲液中，得到第二分散液，将上述两种分散液混合，于室温反应，制得负载伏立康唑的纳米酶水凝胶复合材料(nhc)。
6、氢氧化钠增加溶解性并提供反应的碱性环境。进一步的，每50.0ml去离子水中加入579.6-708.4mg dapa和780.0-820.0mg氢氧化钠溶解，制得dapa溶液。
7、进一步的，将dapa溶液滴入315-385.0ml浓度为1.43mg/ml的tfb乙醇溶液中。
8、进一步的，分离pao沉淀的离心速度为4000 -6000rpm，优选5000rpm。
9、进一步的，将盐酸乙二胺，n-羟基琥珀酰亚胺(nhs)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(edc)和4-二甲氨基吡啶(dmap)依次加入透明质酸(ha)溶液中，并调整ph至4.8-5.2，于25-28℃搅拌1-2天，然后调整ph至6.8-7.2，去除未反应成分或副产物，冻干，得到白色的aha；
10、进一步的，所述ha溶液的浓度为5.0mg/ml，每90.0-110mlha溶液中加入4.4-5.4g盐酸乙二胺、6.4-7.8g nhs、10.7-13.1g edc和4.5-5.5mg dmap。
11、进一步的，所述aha的制备过程中采用透析的方法去除未反应成分或副产物，截留分子量为8000-14000da。
12、本专利技术还提供含有纳米酶的伏立康唑水凝胶的制备方法。所述纳米酶由可溶性铜盐与多酚化合物进行金属-酚配位制备，将氨基功能化透明质酸和所述纳米酶加入pbs缓冲液中得到第二分散液。
13、进一步的，所述可溶性铜盐为硫酸铜或者氯化铜；所述多酚类化合物为原花青素(pc)、大豆异黄酮、儿茶素、槲皮素、花色苷、姜黄素、白藜芦醇中的至少一种。
14、进一步的，将cuso4·5h2o、pc和去离子水混合，并搅拌形成溶液，调节ph至7.2-7.6，加热至50-55℃，反应3h,离心，沉淀用去离子水洗涤，于60-65℃干燥，制得cupc纳米酶，如需保存，保存温度为2-4℃。
15、进一步的，每100.0ml去离子水溶解1600.0-1900.0mg cuso4·5h2o和50.0 -58.0mg pc。
16、进一步的，分离cupc纳米酶沉淀的离心速度为5000 -7000rpm，优选6000rpm。
17、进一步的，所述步骤(4)第一分散液，每100.0ml pbs缓冲液中加入500.0mgpao和250.0mgvcz；所述第二分散液，每100.0ml pbs缓冲液中加入1500.0mga本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种伏立康唑水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，每50.0 mL去离子水中加入579.6-708.4 mg 2,3-二氨基丙酸盐酸盐和780.0-820.0 mg氢氧化钠进行溶解，制得DAPA溶液，将所述DAPA溶液滴入315-385.0 mL浓度为1.43 mg/mL的均苯三甲醛乙醇中。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二分散液中还含有纳米酶，所述纳米酶由可溶性铜盐与多酚化合物进行金属-酚配位制备，将氨基功能化透明质酸和所述纳米酶加入PBS缓冲液中得到第二分散液。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述可溶性铜盐为硫酸铜或者氯化铜；所述多酚类化合物为原花青素、大豆异黄酮、儿茶素、槲皮素、花色苷、姜黄素、白藜芦醇中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，将CuSO4·5H2O、原花青素和去离子水混合，并搅拌形成溶液，调节pH至7.2-7.6，加热至50-55℃反应，离心，沉淀用去离子水洗涤，于60-65°C干燥，保存温度为
6.根据权利要求3-5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述第一分散液，每100.0mLPBS缓冲液中加入500.0 mg聚醛低聚物和250.0 mg伏立康唑；所述第二分散液，每100.0mLPBS缓冲液中加入1500.0 mg氨基功能化透明质酸和4.00 mg纳米酶，两种分散液按照1：1的体积比混合。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将盐酸乙二胺， N-羟基琥珀酰亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺和4-二甲氨基吡啶依次加入透明质酸溶液中，并调整pH至4.8-5.2，于25-28℃搅拌1-2天，然后调整pH至6.8-7.2，去除未反应成分或副产物，冻干，得到白色的氨基功能化透明质酸。
8.权利要求1-7任一项所述的伏立康唑水凝胶在眼部外用药物制备中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，在机械性损伤或真菌性角膜炎的药物制备中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述真菌性角膜炎的致病菌为镰刀菌、曲霉菌、念珠菌属、青霉菌属或酵母菌。
...【技术特征摘要】
1.一种伏立康唑水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，每50.0 ml去离子水中加入579.6-708.4 mg 2,3-二氨基丙酸盐酸盐和780.0-820.0 mg氢氧化钠进行溶解，制得dapa溶液，将所述dapa溶液滴入315-385.0 ml浓度为1.43 mg/ml的均苯三甲醛乙醇中。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二分散液中还含有纳米酶，所述纳米酶由可溶性铜盐与多酚化合物进行金属-酚配位制备，将氨基功能化透明质酸和所述纳米酶加入pbs缓冲液中得到第二分散液。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述可溶性铜盐为硫酸铜或者氯化铜；所述多酚类化合物为原花青素、大豆异黄酮、儿茶素、槲皮素、花色苷、姜黄素、白藜芦醇中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，将cuso4·5h2o、原花青素和去离子水混合，并搅拌形成溶液，调节ph至7.2-7.6，加热至50-55℃反应，离心，沉淀用去离子水洗涤，于60-65°c干燥，保存温度为...
【专利技术属性】
技术研发人员：谢立信，石德鹏，王红卫，
申请(专利权)人：山东第一医科大学附属眼科研究所山东省眼科研究所，山东第一医科大学附属青岛眼科医院，
类型：发明
国别省市：
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