【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机合成领域，具体涉及一种盐酸班布特罗的制备方法，尤其涉及一种收率高的盐酸班布特罗的制备方法。
技术介绍
1、盐酸班布特罗系瑞士astra公司的子公司draco公司于1990年在瑞典首先上市的产品，为选择性的β2受体激动剂——特布他林的前药，口服吸收后在酶的作用下，代谢为特布他林。特布他林主要激活支气管平滑肌的β2受体，从而使支气管平滑肌松弛。另外，盐酸班布特罗还具有抑制肥大细胞释放炎症介质的作用。盐酸班布特罗的化学名称为(r,s)-1-[双-3’,5’-(n,n-二甲基氨基甲酰氧基)苯基]-2-n-特丁氨基乙醇盐酸盐，结构式如下：
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3、目前，文献所公开的盐酸班布特罗制备方法主要仅限于下列文献报道：
4、欧洲专利ep43807a2最早报道盐酸班布特罗的合成路线是以3,5-二羟基苯乙酮为起始原料，经化酯化、溴代，再与叔丁基卞胺反应得3,5-二(n,n-二甲胺甲酰氧基)-ω-n-卞基叔丁基氨基苯乙酮，再用pd/c高压加氢脱卞基得到盐酸班布特罗，该工艺虽能制备出合格的盐酸班布特罗，但是总收率只有20％。并且使用高毒，高污染的溴素，及pd/c高压加氢脱卞基，工艺繁琐、危险，环保压力大，并不适合工业化生产。
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6、中国新药杂志第10卷第6期第433-434页报道以叔丁胺替代叔丁基卞胺进行胺化、用硼氢化钠代替钯碳还原,避免了加压氢化,工艺上有所改进。该工艺虽然避免了pd/c高压加氢，但以伯胺与α-羰基溴代物反应，副反应会多，杂质增大。
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8、中国专利cn109942462a公开了另一种合成盐酸班布特罗的方法，以3,5-二羟基苯甲醛为起始原料，经酯化、硫叶立德和碱环化，再与叔丁胺氨解反应得到盐酸班布特罗，该工艺虽然缩短了反应步骤，但是依然使用了剧毒物质n,n-二甲氨基甲酰氯，并且硫叶立德试剂三甲基碘化硫价格昂贵，并且反应过程中需要通入氮气，操作繁琐，最后一步反应过程中使用叔丁胺进行氨解，收率只有68％，成本上并不具有明显优势。
9、上述报道的合成盐酸班布特罗工艺中存在如下不足：原料n,n-二甲氨基甲酰氯为管控物质，本身亦是盐酸班布特罗的基因毒性杂质，容易在盐酸班布特罗中残留导致盐酸班布特罗的基因毒性杂质超标；钯碳加氢化存在安全隐患；液溴腐蚀性强，有遗传毒性，使用时气味大，对环境污染大；总收率低，试剂价格昂贵，成本较高。因此，如何提供一种收率高，毒性小，制备方法简单，反应条件低的盐酸班布特罗合成工艺，成为了亟待解决的问题。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种盐酸班布特罗的制备方法，尤其提供一种收率高的盐酸班布特罗的制备方法。本专利技术提供的制备方法毒性低，无n,n-二甲氨基甲酰氯残留，对环境友好，制备方法简单，避免了危险的高压pd/c加氢操作，适合工业化生产。
2、为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：
3、本专利技术提供了一种盐酸班布特罗的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
4、(1)将化合物2与缩合剂、二甲胺混合反应，得到化合物3；
5、(2)将化合物3与溴化剂混合反应，得到化合物4；
6、(3)将化合物4与叔丁苄胺、催化剂反应得到化合物5；
7、(4)将化合物5与还原剂混合反应，得到化合物6，之后与脱卞基试剂混合反应、与盐酸混合处理，得到所述盐酸班布特罗。
8、反应路线如下：
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10、上述方法采用成本低廉的缩合剂和二甲胺为原料，解决了基因毒性杂质n,n-二甲氨基甲酰氯的残留问题，降低了生产成本；使用脱卞基试剂进行脱苄基，避免了危险的高压pd/c加氢操作，适合工业化生产；整体合成工艺对环境友好，制备方法简单，总收率高。
11、优选地，步骤(1)所述化合物2与缩合剂、二甲胺的摩尔比为1:(1.05-1.3):(1.5-2.5)，其中缩合剂的份数可以是1.05、1.1、1.15、1.2、1.25或1.3等，二甲胺的份数可以是1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4或2.5等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
12、优选地，步骤(1)所述缩合剂包括cdi(n,n’-羰基二咪唑)或dsc(n,n’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯)。
13、优选地，步骤(1)所述反应在溶剂中进行，所述溶剂包括乙腈、乙酸乙酯或甲苯中任意一种或至少两种的组合，优选甲苯。
14、上述特定溶剂能够有效促进反应的进行，提高总收率。
15、优选地，步骤(1)所述反应的温度为10-120℃，时间为1-10h，其中温度可以是10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃或120℃等，时间可以是1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h或10h等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
16、优选地，步骤(2)所述化合物3与溴化剂的摩尔比为1:(1-1.5)，例如1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
17、优选地，步骤(2)所述溴化剂包括溴化铜和/或溴化钾，优选溴化铜和溴化钾。
18、上述特定溴化试剂避免了现有技术中高毒的溴素的使用，有效提高了生产的安全性，对环境友好；同时特定溴化剂还能够提高反应的收率。
19、优选地，步骤(2)所述反应在溶剂中进行，所述溶剂包括乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿或甲苯中任意一种或至少两种的组合，优选氯仿和乙酸乙酯的组合。
20、上述特定溶剂组合能够有效提高反应的收率。
21、优选地，步骤(2)所述反应的温度为60-90℃，时间为2-6h，其中温度可以是60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃或90℃等，时间可以是2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h或6h等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
22、优选地，步骤(3)所述化合物4与叔丁苄胺、催化剂的摩尔比为1:(2-4):(0.01-0.1)，其中叔丁苄胺的份数可以是2、2.5、3、3.5或4等，催化剂的份数可以是0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09或0.1额鞥，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
23、优选地，步骤(3)所述催化剂包括碘化钾、碘化钠或碘化亚铜中任意一种或至少两种的组合，优选碘化钾。
24、上述特定催化剂能够有效提高反应的收率。
25、优选地，步骤(3)所述反应的温度为10-80℃，时间为1-5h，其中温度可以是10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种盐酸班布特罗的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述化合物2与缩合剂、二甲胺的摩尔比为1:(1.05-1.3):(1.5-2.5)；
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应的温度为10-120℃，时间为1-10h。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述化合物3与溴化剂的摩尔比为1:(1-1.5)；
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述反应的温度为60-90℃，时间为2-6h。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述化合物4与叔丁苄胺、催化剂的摩尔比为1:(2-4):(0.01-0.1)；
7.根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述反应的温度为10-80℃，时间为1-5h。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述化合物5与脱
9.根据权利要求1-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述还原剂包括硼氢化钠和/或硼氢化钾；
10.根据权利要求1-9中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述与脱卞基试剂混合反应的温度为0-50℃，时间为3-5h。
...【技术特征摘要】
1.一种盐酸班布特罗的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述化合物2与缩合剂、二甲胺的摩尔比为1:(1.05-1.3):(1.5-2.5)；
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应的温度为10-120℃，时间为1-10h。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述化合物3与溴化剂的摩尔比为1:(1-1.5)；
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述反应的温度为60-90℃，时间为2-6h。
6.根据权利要求1-5中任一...
【专利技术属性】
技术研发人员：石成，张强，刘畅，刘长福，韩宝翠，关祥义，
申请(专利权)人：黑龙江乌苏里江制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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