【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物，具体涉及一种药物-脂质颗粒及其制备方法和应用。
技术介绍
1、随着分子生物学技术的不断发展，基因与疾病之间的关联性认识也越来越深入。核酸药物是指人工合成的具有疾病治疗功能的dna或rna片段，因其在疾病诊断和治疗过程中显示出巨大的应用潜力而备受关注。此类药物能够直接作用于致病靶基因或mrna，在基因水平上发挥治疗作用。与传统小分子药物和抗体药物相比，核酸药物不受靶点蛋白可成药性的限制，可治疗的疾病更广泛，并可从根源上调控致病基因的表达。核酸药物还具有高效性、低毒性和高特异性等明显优势，有望成为继小分子药物和抗体药物之后的第三大类型药物。
2、然而，核酸药物在体内易被核酸酶降解，并且由于其分子量较大以及其带负电荷的特性，导致其难以穿过细胞膜发挥作用。因此，寻找安全、有效的核酸药物递送系统是核酸药物开发亟待解决的瓶颈问题。目前，能递送核酸药物的载体主要可以分为病毒载体和非病毒载体。病毒载体进入人体后会引起免疫反应，现使用较少；非病毒载体中较为常用的主要是纳米颗粒和小分子缀合物，与直接与核酸药物缀合的小分子缀合物相比，纳米颗粒能更有效地将核酸药物包裹起来，防止其在体内被核酸酶快速降解，从而提高其体内循环时间。纳米颗粒包裹核酸的机制是靠带有正电荷的阳离子脂质吸附带负电荷的核酸。然而，阳离子脂质的细胞毒性较大，其毒性作用机制为：①使细胞萎缩、有丝分裂数量减少和细胞质空泡化；②与蛋白激酶c等生物蛋白质相互作用从而会破坏其活性；③通过激活p38丝裂原活化蛋白激酶和核因子κb转录因子触发多种促炎细胞因子和趋化因子
3、因此，用递送系统递送带负电荷的药物(例如核酸药物、蛋白药物、多肽药物、小分子药物等)时，依赖阳离子脂质和/或可电离脂质开发的纳米颗粒递送系统均不能从根本上解决纳米颗粒递送系统的毒性问题，急需一种不使用阳离子脂质和/或可电离脂质的、毒性低的脂质体递送系统。
4、有鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种药物-脂质颗粒及其制备方法，以至少缓解一个现有技术中存在的技术问题。
2、为了实现上述目的，本专利技术特采用如下技术方案：
3、一种药物-脂质颗粒，其包含：(a)药物，该药物为带有负电荷的分子；和(b)金属-磷脂复合物颗粒(metal-chelatedphospholipid complex nanoparticles，mpp)。其中，该金属-磷脂复合物颗粒含有：(i)金属-磷脂复合物，由磷脂分子部分、连接物分子部分和金属离子部分反应组成，该磷脂分子部分与所述连接物分子部分相连接，该连接物分子部分与该金属离子部分通过配位键连接，且该金属-磷脂复合物不是阳离子脂质或可电离脂质；(ii)抑制颗粒聚集的缀合的脂质，该抑制颗粒聚集的缀合的脂质不是阳离子脂质或可电离脂质；以及(iii)除该金属-磷脂复合物和该抑制颗粒聚集的缀合的脂质以外的非阳离子脂质或非可电离脂质。其中，“(iii)除该金属-磷脂复合物和该抑制颗粒聚集的缀合的脂质以外的非阳离子脂质或非可电离脂质”可简称为“非阳离子脂质或非可电离脂质”。
4、进一步地，该磷脂分子部分选自卵磷脂(pc)、磷脂酰乙醇胺(pe)、磷脂酰丝氨酸(ps)、磷脂酸(pa)、磷脂酰甘油(pg)、1-磷酸神经酰胺(sp)、磷脂酰肌醇(pi)、磷脂酰苏氨酸(pt)、鞘磷脂(sm)、溶血卵磷脂(lpc)、溶血磷酸酰乙醇胺(lpe)、溶血磷脂酰丝氨酸(lps)、溶血磷脂酸(lpa)、溶血磷脂酰甘油(lpg)、溶血磷脂酰肌醇(lpi)、溶血磷脂酰苏氨酸(lpt)、溶血鞘磷脂(lsm)、1-磷酸鞘氨醇(s1p)，及其衍生物中一种或多种的组合。其中，“及其衍生物”中“其”是指“卵磷脂(pc)、磷脂酰乙醇胺(pe)、磷脂酰丝氨酸(ps)、磷脂酸(pa)、磷脂酰甘油(pg)、1-磷酸神经酰胺(sp)、磷脂酰肌醇(pi)、磷脂酰苏氨酸(pt)、鞘磷脂(sm)、溶血卵磷脂(lpc)、溶血磷酸酰乙醇胺(lpe)、溶血磷脂酰丝氨酸(lps)、溶血磷脂酸(lpa)、溶血磷脂酰甘油(lpg)、溶血磷脂酰肌醇(lpi)、溶血磷脂酰苏氨酸(lpt)、溶血鞘磷脂(lsm)、1-磷酸鞘氨醇(s1p)”。本专利技术中，“及其衍生物”均为类似的含义。该磷脂分子部分，例如可以但不限于为卵磷脂(pc)，卵磷脂(pc)衍生物，磷脂酰乙醇胺(pe)，磷脂酰乙醇胺(pe)衍生物，磷脂酰甘油(pg)，磷脂酰甘油(pg)衍生物，磷脂酰甘油(pg)和卵磷脂(pc)，卵磷脂(pc)和卵磷脂(pc)衍生物，等。
5、进一步地，该磷脂分子部分选自
6、卵磷脂(pc)(式1)磷脂酰乙醇胺(pe)(式2)磷脂酰丝氨酸(ps)(式3)磷脂酸(pa)(式4)磷脂酰甘油(pg)(式5)
7、1-磷酸神经酰胺(sp)(式6)
8、
9、磷脂酰肌醇(pi)(式7)磷脂酰苏氨酸(pt)(式8)
10、鞘磷脂(sm)(式9)溶血卵磷脂(lpc)(式10)溶血磷酸酰乙醇胺(lpe)(式11)溶血磷脂酰丝氨酸(lps)(式12)溶血磷脂酸(lpa)(式13)溶血磷脂酰甘油(lpg)(式14)
11、溶血磷脂酰肌醇(lpi)(式15)
12、溶血磷脂酰苏氨酸(lpt)(式16)
13、溶血鞘磷脂(lsm)(式17)
14、1-磷酸鞘氨醇(s1p)(式18)及其衍生物中一种或多种的组合；
15、其中，r1，r2均独立地为：
16、葵酰基
17、月桂酰基
18、肉豆蔻酰基
19、棕榈酰基
20、硬脂酰基
21、油酰基
22、亚油酰基
23、芥酰基
24、花生酰基或
25、植烷酰基
26、进一步地，该磷脂分子部分选自卵磷脂(pc)(式1)、磷脂酰乙醇胺(pe)(式2)、磷脂酸(pa)(式4)、磷脂酰甘油(pg)(式5)，及其衍生物中一种或多种的组合。
27、进本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种药物-脂质颗粒，其中，所述药物-脂质颗粒含有：
2.根据权利要求1所述的药物-脂质颗粒，其中，所述磷脂分子部分选自卵磷脂(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酸(PA)、磷脂酰甘油(PG)、1-磷酸神经酰胺(SP)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰苏氨酸(PT)、鞘磷脂(SM)、溶血卵磷脂(LPC)、溶血磷酸酰乙醇胺(LPE)、溶血磷脂酰丝氨酸(LPS)、溶血磷脂酸(LPA)、溶血磷脂酰甘油(LPG)、溶血磷脂酰肌醇(LPI)、溶血磷脂酰苏氨酸(LPT)、溶血鞘磷脂(LSM)、1-磷酸鞘氨醇(S1P)，及其衍生物中一种或多种的组合。
3.根据权利要求2所述的药物-脂质颗粒，其中，所述磷脂分子部分选自
4.根据权利要求3所述的药物-脂质颗粒，其中，所述磷脂分子部分选自卵磷脂(PC，式1)、磷脂酰乙醇胺(PE，式2)、磷脂酸(PA，式4)、磷脂酰甘油(PG，式5)，及其衍生物中一种或多种的组合。
5.根据权利要求4所述的药物-脂质颗粒，其中，所述磷脂分子部分选自DSPC、DSPE、DSPA、DSPG，及其衍生物中一
6.根据权利要求5所述的药物-脂质颗粒，其中，所述磷脂分子部分选自DSPC(式46)
7.根据权利要求6所述的药物-脂质颗粒，其中，所述磷脂分子部分选自DSPC(式46)、DSPE(式47)或DSPA(式48)。
8.根据权利要求1所述的药物-脂质颗粒，其中，所述连接物分子部分选自姜黄素、绿原酸、花青素、槲皮素、二氢杨梅素、橙皮素、柚皮素、芹菜素、儿茶素、茶多酚、表没食子儿茶素没食子酸酯、鞣花酸、桑色素、表儿茶素没食子酸酯、儿茶素没食子酸酯、没食子儿茶素没食子酸酯或平贝碱C，及其衍生物中一种或多种的组合。
9.根据权利要求8所述的药物-脂质颗粒，其中，所述连接物分子部分选自
10.根据权利要求9所述的药物-脂质颗粒，其中，所述连接物分子部分选自姜黄素(式19)、二氢姜黄素(式36)六氢姜黄素(式37)硫酸姜黄素(式38)双去甲氧基姜黄素(式39)中一种或多种的组合。
11.根据权利要求9所述的药物-脂质颗粒，其中，所述连接物分子部分选自姜黄素(式19)、橙皮素(式24)、茶多酚(式28)，及其衍生物中一种或多种的组合。
12.根据权利要求11所述的药物-脂质颗粒，其中，所述连接物分子部分选自姜黄素(式19)、橙皮素(式24)或茶多酚(式28)。
13.根据权利要求1所述的药物-脂质颗粒，其中，所述金属离子部分选自Fe3+、Ag+、Ba2+、Ca2+、Cd2+、Cu2+、Fe2+、Mn2+、Mg2+、Mo2+、Zn2+、Pt2+、Au2+、Al3+、Ce3+、Co3+、Cr3+、Eu3+、Gd3+、Ni3+、W3+、V3+、Zr3+中一种或多种的组合。
14.根据权利要求13所述的药物-脂质颗粒，其中，所述金属离子部分选自Fe3+、Ca2+、Al3+中一种或多种的组合。
15.根据权利要求14所述的药物-脂质颗粒，其中，所述金属离子部分选自Fe3+、Ca2+或Al3+。
16.根据权利要求1所述的药物-脂质颗粒，其中，所述抑制颗粒聚集的缀合的脂质包括PEG-脂质缀合物和/或PEG-DAA。
17.根据权利要求16所述的药物-脂质颗粒，其中，所述PEG-脂质缀合物选自磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(式42)
18.根据权利要求17所述的药物-脂质颗粒，其中，所述PEG-脂质缀合物选自DSPE-PEG2000、DSPE-PEG700、DSPE-PEG1000或DSPE-PEG5000中一种或多种的组合。
19.根据权利要求18所述的药物-脂质颗粒，其中，所述PEG-脂质缀合物选自DSPE-PEG2000(式53)
20.根据权利要求1所述的药物-脂质颗粒，其中，(iii)中所述的非阳离子脂质或非可电离脂质为胆固醇及其衍生物中一种或多种的组合。
21.根据权利要求20所述的药物-脂质颗粒，其中，(iii)中所述的非阳离子脂质或非可电离脂质为胆固醇(式40)
22.根据权利要求20所述的药物-脂质颗粒，其中，(iii)中所述的非阳离子脂质或非可电离脂质还包括选自卵磷脂PC、磷脂酰乙醇胺PE、磷脂酰丝氨酸PS、磷脂酸PA、磷脂酰甘油PG、1-磷酸神经酰胺SP、磷脂酰肌醇PI、磷脂酰苏氨酸PT、鞘磷脂SM、溶血卵磷脂LPC、溶血磷酸酰乙醇胺LPE、溶血磷脂酰丝氨酸LPS、溶血磷脂酸LPA、溶血磷脂酰甘油LPG、溶血磷脂酰肌醇LPI、溶血磷脂酰...
【技术特征摘要】
1.一种药物-脂质颗粒，其中，所述药物-脂质颗粒含有：
2.根据权利要求1所述的药物-脂质颗粒，其中，所述磷脂分子部分选自卵磷脂(pc)、磷脂酰乙醇胺(pe)、磷脂酰丝氨酸(ps)、磷脂酸(pa)、磷脂酰甘油(pg)、1-磷酸神经酰胺(sp)、磷脂酰肌醇(pi)、磷脂酰苏氨酸(pt)、鞘磷脂(sm)、溶血卵磷脂(lpc)、溶血磷酸酰乙醇胺(lpe)、溶血磷脂酰丝氨酸(lps)、溶血磷脂酸(lpa)、溶血磷脂酰甘油(lpg)、溶血磷脂酰肌醇(lpi)、溶血磷脂酰苏氨酸(lpt)、溶血鞘磷脂(lsm)、1-磷酸鞘氨醇(s1p)，及其衍生物中一种或多种的组合。
3.根据权利要求2所述的药物-脂质颗粒，其中，所述磷脂分子部分选自
4.根据权利要求3所述的药物-脂质颗粒，其中，所述磷脂分子部分选自卵磷脂(pc，式1)、磷脂酰乙醇胺(pe，式2)、磷脂酸(pa，式4)、磷脂酰甘油(pg，式5)，及其衍生物中一种或多种的组合。
5.根据权利要求4所述的药物-脂质颗粒，其中，所述磷脂分子部分选自dspc、dspe、dspa、dspg，及其衍生物中一种或多种的组合。
6.根据权利要求5所述的药物-脂质颗粒，其中，所述磷脂分子部分选自dspc(式46)
7.根据权利要求6所述的药物-脂质颗粒，其中，所述磷脂分子部分选自dspc(式46)、dspe(式47)或dspa(式48)。
8.根据权利要求1所述的药物-脂质颗粒，其中，所述连接物分子部分选自姜黄素、绿原酸、花青素、槲皮素、二氢杨梅素、橙皮素、柚皮素、芹菜素、儿茶素、茶多酚、表没食子儿茶素没食子酸酯、鞣花酸、桑色素、表儿茶素没食子酸酯、儿茶素没食子酸酯、没食子儿茶素没食子酸酯或平贝碱c，及其衍生物中一种或多种的组合。
9.根据权利要求8所述的药物-脂质颗粒，其中，所述连接物分子部分选自
10.根据权利要求9所述的药物-脂质颗粒，其中，所述连接物分子部分选自姜黄素(式19)、二氢姜黄素(式36)六氢姜黄素(式37)硫酸姜黄素(式38)双去甲氧基姜黄素(式39)中一种或多种的组合。
11.根据权利要求9所述的药物-脂质颗粒，其中，所述连接物分子部分选自姜黄素(式19)、橙皮素(式24)、茶多酚(式28)，及其衍生物中一种或多种的组合。
12.根据权利要求11所述的药物-脂质颗粒，其中，所述连接物分子部分选自姜黄素(式19)、橙皮素(式24)或茶多酚(式28)。
13.根据权利要求1所述的药物-脂质颗粒，其中，所述金属离子部分选自fe3+、ag+、ba2+、ca2+、cd2+、cu2+、fe2+、mn2+、mg2+、mo2+、zn2+、pt2+、au2+、al3+、ce3+、co3+、cr3+、eu3+、gd3+、ni3+、w3+、v3+、zr3+中一种或多种的组合。
14.根据权利要求13所述的药物-脂质颗粒，其中，所述金属离子部分选自fe3+、ca2+、al3+中一种或多种的组合。
15.根据权利要求14所述的药物-脂质颗粒，其中，所述金属离子部分选自fe3+、ca2+或al3+。
16.根据权利要求1所述的药物-脂质颗粒，其中，所述抑制颗粒聚集的缀合的脂质包括peg-脂质缀合物和/或peg-daa。
17.根据权利要求16所述的药物-脂质颗粒，其中，所述peg-脂质缀合物选自磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(式42)
18.根据权利要求17所述的药物-脂质颗粒，其中，所述peg-脂质缀合物选自dspe-peg2000、dspe-peg700、dspe-peg1000或dspe-peg5000中一种或多种的组合。
19.根据权利要求18所述的药物-脂质颗粒，其中，所述peg-脂质缀合物选自dspe-peg2000(式53)
20.根据权利要求1所述的药物-脂质颗粒，其中，(iii)中所述的非阳离子脂质或非可电离脂质为胆固醇及其衍生物中一种或多种的组合。
21.根据权利要求20所述的药物-脂质颗粒，其中，(iii)中所述的非阳离子脂质或非可电离脂质为胆固醇(式40)
22.根据权利要求20所述的药物-脂质颗粒，其中，(iii)中所述的非阳离子脂质或非可电离脂质还包括选自卵磷脂pc、磷脂酰乙醇胺pe、磷脂酰丝氨酸ps、磷脂酸pa、磷脂酰甘油pg、1-磷酸神经酰胺sp、磷脂酰肌醇pi、磷脂酰苏氨酸pt、鞘磷脂sm、溶血卵磷脂lpc、溶血磷酸酰乙醇胺lpe、溶血磷脂酰丝氨酸lps、溶血磷脂酸lpa、溶血磷脂酰甘油lpg、溶血磷脂酰肌醇lpi、溶血磷脂酰苏氨酸lpt、溶血鞘磷脂lsm、1-磷酸鞘氨醇s1p、胆固醇硫酸酯，及其衍生物中一种或多种的组合。
23.根据权利要求22所述的药物-脂质颗粒，其中，(iii)中所述的非阳离子脂质或非可电离脂质还包括选自卵磷脂(pc，式1)、磷脂酰乙醇胺(pe，式2)、磷脂酰丝氨酸(ps，式3)、磷脂酸(pa，式4)、磷脂酰甘油(pg，式5)、1-磷酸神经酰胺(sp，式6)、磷脂酰肌醇(pi，式7)、磷脂酰苏氨酸(pt，式8)、鞘磷脂(sm，式9)、溶血卵磷脂(lpc，式10)、溶血磷酸酰乙醇胺(lpe，式11)、溶血磷脂酰丝氨酸(lps，式12)、溶血磷脂酸(lpa，式13)、溶血磷脂酰甘油(lpg，式14)、溶血磷脂酰肌醇(lpi，式15)、溶血磷脂酰苏氨酸(lpt，式16)、溶血鞘磷脂(lsm，式17)、1-磷酸鞘氨醇(s1p，式18)、胆固醇硫酸酯
24.根据权利要求23所述的药物-脂质颗粒，其中，(iii)中所述的非阳离子脂质或非可电离脂质包括胆固醇，以及选自dspc、dspe、dspa或dspg中一种或多种的组合。
25.根据权利要求24所述的药物-脂质颗粒，其中，(iii)中所述的非阳离子脂质或非可电离脂质包括胆固醇(式40)和dspc(式46)。
26.根据权利要求2、8或13任一项所述的药物-脂质颗粒，其中，所述金属-磷脂复合物由磷脂分子部分、连接物分子部分和金属离子部分制成，所述磷脂分子部分选自dspc、dspe或dspa，所述连接物分子部分选自姜黄素、橙皮素或茶多酚，所述金属离子部分选自fe3+、ca2+或al3+。
27.根据权利要求26所述的药物-脂质颗粒，其中，所述金属-磷脂复合物由磷脂分子部分、连接物分子部分和金属离子部分制成，所述磷脂分子部分选自dspc(式46)、dspe(式47)或dspa(式48)，所述连接物分子部分选自姜黄素(式19)、橙皮素(式24)或茶多酚(式28)，所述金属离子部分选自fe3+、ca2+或al3+。
28.根据权利要求26所述的药物-脂质颗粒，其中，所述磷脂分子部分、所述连接物分子部分和所述金属离子部分的摩尔比为1:1:(0.5～2)。
29.根据权利要求28所述的药物-脂质颗粒，其中，所述磷脂分子部分、所述连接物分子部分和所述金属离子部分的摩尔比为1:1:1。
30.根据权利要求22所述的药物-脂质颗粒，其中，所述金属-磷脂复合物颗粒由(i)金属-磷脂复合物、(ii)抑制颗粒聚集的缀合的脂质和(iii)非阳离子脂质或非可电离脂质制成，所述金属-磷脂复合物在原料中摩尔占比为10％～40％，所述抑制颗粒聚集的缀合的脂质在原料中摩尔占比为2％～10％，所述胆固醇在原料中摩尔占比为35％～75％，所述除胆固醇以外的非阳离子脂质或非可电离脂质在原料中摩尔占比为0％～40％。
31.根据权利要求22所述的药物-脂质颗粒，其中，所述金属-磷脂复合物颗粒由(i)金属-磷脂复合物、(ii)抑制颗粒聚集的缀合的脂质和(iii)非阳离子脂质或非可电离脂质制成，所述金属-磷脂复合物在原料中摩尔占比为5％～小于10％，所述抑制颗粒聚集的缀合的脂质在原料中摩尔占比为2％～10％，所述胆固醇在原料中摩尔占比为15％～小于35％、35％～75％或大于75％～80％，所述除胆固醇以外的非阳离子脂质或非可电离脂质在原料中摩尔占比为0％～40％或大于40％～51％；或
32.根据权利要求30或31所述的药物-脂质颗粒，其中，所述金属-磷脂复合物在原料中摩尔占比为7％～小于10％、10％～30％或20％...
【专利技术属性】
技术研发人员：王珊，胡敦，孙毅毅，
申请(专利权)人：湖南健瑞医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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