【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及癌症治疗，具体而言，涉及smyd3-shcbp1抑制剂和pd1抑制剂联合在制备治疗癌症药物中的应用。
技术介绍
1、乳腺癌在所有癌症中发病率最高，2020年全球共发生226万新病例和68500例死亡。超过90％的乳腺癌是在没有明确病因的情况下发生的，而5-10％的病例是可遗传的，这与几种癌症易感性基因的种系突变有关，主要是乳腺癌相关基因1和2(brca1/2)。此外，大约0.2-3.8％的乳腺癌病例是发生在怀孕期间或产后12个月内的妊娠相关乳腺癌(pabc)。大约每3000例妊娠中就有1例被诊断为pabc，但随着首次足月分娩年龄增加的趋势，pabc的发病率也可能会增加。此外，一年的pabc发病期并不是一个统一的定义，因为怀孕对乳腺癌的影响可能在产后一年后仍然非常深远，并会持续数年。与其他形式的乳腺恶性肿瘤相比，pabc具有更强的临床病程和更高的死亡率。pabc的形成与多方面的因素相关，包括家族史和brca1/2的突变、免疫调节、首次怀孕年龄、母乳喂养方式、乳房退化、一些标志性基因的水平，如雌激素受体α(erα)、转化生长因子β(tgf-β)和基质金属蛋白酶(mmp)等。
2、brca1是一种著名的肿瘤抑制因子，在许多重要的生物学过程中起着至关重要的作用，包括dna损伤修复、细胞周期、中心体扩增、dna复制、染色质重塑、蛋白质泛素化和肿瘤微环境等等。brca1在乳腺组织的乳腺上皮细胞中表达量低，但可检测到，其表达量在妊娠早期被诱导迅速增加，并在妊娠中期乳腺上皮细胞处于快速增殖状态时保持高表达。随后，在乳腺
3、前期通过实验确定了在妊娠期间连接雌激素信号和基因表达大规模上调的下游基因，进一步确定了该基因可以作为brca1突变的癌前细胞的致癌性生长的启动子，并且验证了其可以作为抑制癌症进展的治疗靶点。而该靶点在何种治疗手段下能够起到治疗乳腺癌的作用还有待研究。
4、鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供smyd3-shcbp1抑制剂和pd1抑制剂联合在制备治疗癌症药物中的应用，该应用提高了对乳腺肿瘤进展的认识，为乳腺癌患者提供了新的选择策略。
2、本专利技术是这样实现的：
3、专利技术人通过对brca1突变小鼠模型和人类乳腺癌的研究，发现brca1缺失上调了smyd3-shcbp1信号，导致了以h3k4me3高表达/h3k9me3低表达为特征的开放染色质结构，并激活了恶性乳腺癌前上皮细胞中的ras-mapk致癌通路。smyd3-shcbp1信号在乳腺癌前上皮细胞中雌激素-雌激素受体(erα)的作用下加剧，形成了肿瘤免疫抑制微环境(time)，并增强了与pd1抗体免疫治疗耐药性相关的肿瘤生长。基于上述研究，专利技术人确定了smyd3-shcbp1可以作为抑制癌症进展的治疗靶点。
4、其中，smyd3是一种组蛋白甲基转移酶，特异性甲基化组蛋白h3的lys-4位点，诱导二甲基化和三甲基化(h3k4me2和h3k4me3)，但不诱导单甲基化(h3k4me1)，目前已知smyd3在多种人类癌症中高度表达。在本专利技术中，专利技术人通过实验证明了上调的smyd3可能被erα增强，作为brca1-mt细胞生长的致癌起始因子，并且证明了erα和smyd3信号会促进乳腺肿瘤的发生和进展。
5、src homology 2domain containing(shc)家族包含shca、shcb，shcc和shcd 4个亚基因家族，shc sh2-domain binding protein 1(shcbp1)在酵母双杂交实验中首次被鉴定出来，目的是寻找适配蛋白shca新的结合伴侣。因为shcbp1在t细胞活化时表达上调，所以它最初被命名为鼠活化淋巴细胞蛋白(mpal)。shcbp1可以通过其他途径来影响多种恶性肿瘤如肝癌、神经胶质瘤、滑膜肉瘤等的生长，同时它也被认为是预测乳腺癌存活、转移和药物反应的4个标志性基因之一。在进一步探究brca1缺失引起的erα和smyd3致癌作用的调节因子或通路的时候，专利技术人发现smyd3可以直接调控shcbp1的表达，进而证明smyd3可正向诱导shcbp1和kras-mapk信号的表达增加，持续维持shcbp1和kras-mapk信号的表达，促进乳腺肿瘤的进展。
6、进一步地，专利技术人还证明了smyd3和shcbp1是主要的致癌驱动因子，沉默乳腺上皮细胞中的smyd3和shcbp1不仅可以最大限度地抑制肿瘤细胞生长，还可以阻断它们对脾脏组织异常免疫反应的负面影响。而当smyd3和shcbp1的功能被破坏时，乳腺肿瘤的进展可以被显著抑制。
7、基于以上研究，本专利技术提供了smyd3抑制剂和/或shcbp1抑制剂在制备用于预防或治疗癌症药物中的应用。
8、在一些实施例中，上述癌症为实体肿瘤；较为优选地，该实体肿瘤是选自如下的癌症：乳腺癌、黑色素瘤、肺癌或肝癌；更为优选地，该实体肿瘤为乳腺癌。
9、由于smyd3-shcbp1作为癌前乳腺上皮细胞中介导brca1和erα在妊娠期、肿瘤发生前和发生过程中的致瘤作用的初始致瘤信号，因此通过抑制或沉默smyd3-shcbp1的表达，可削弱kras-mapk通路的致癌作用，起到抑制乳腺肿瘤形成以及减缓乳腺肿瘤生长的作用，进而到达预防或治疗乳腺癌的目的。
10、在一些实施例中，smyd3抑制剂和shcbp1抑制剂包括曲美替尼、bay-6035或bci-121中的任意一种或多种。较为优选地，smyd3抑制剂或shcbp1抑制剂为曲美替尼。
11、对于本专利技术中的smyd3/shcbp1抑制剂，其是通过抑制smyd3或shcbp1表达，从而抑制smyd3/shcbp1及其下游信号通路在癌症中的异常激活以及肿瘤免疫抑制微环境的形成。
12、在确定了smyd3-shcbp1可以作为抑制癌症进展的治疗靶点后，专利技术人首先利用唯一已知的化学抑制剂bci-121验证其是否能对小鼠乳腺肿瘤形成有影响，然而实验结果表明，虽然它在肿瘤切片培养中治疗效果很本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.SMYD3抑制剂和/或SHCBP1抑制剂在制备用于预防或治疗癌症药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述癌症为实体肿瘤；
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述SMYD3抑制剂和SHCBP1抑制剂包括曲美替尼、BAY-6035或BCI-121中的任意一种或多种；
4.SMYD3抑制剂和/或SHCBP1抑制剂在制备降低癌症细胞的耐药性的药物中的应用其特征在于，所述癌症细胞为对PD1抗体治疗不敏感的乳腺肿瘤细胞。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述SMYD3抑制剂和SHCBP1抑制剂包括曲美替尼、BAY-6035或BCI-121中的任意一种或多种；
6.SMYD3抑制剂和/或SHCBP1抑制剂联合PD1抑制剂在制备治疗癌症药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述癌症为实体肿瘤；
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述SMYD3抑制剂和SHCBP1抑制剂包括曲美替尼、BAY-6035或BCI-121中的任意一种或多种；
<...【技术特征摘要】
1.smyd3抑制剂和/或shcbp1抑制剂在制备用于预防或治疗癌症药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述癌症为实体肿瘤；
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述smyd3抑制剂和shcbp1抑制剂包括曲美替尼、bay-6035或bci-121中的任意一种或多种；
4.smyd3抑制剂和/或shcbp1抑制剂在制备降低癌症细胞的耐药性的药物中的应用其特征在于，所述癌症细胞为对pd1抗体治疗不敏感的乳腺肿瘤细胞。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述smyd3抑制剂和shcbp1抑制剂包括曲美替尼、ba...
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