4-氨基-N-(1-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-D]嘧啶-7-甲酰胺的双甲磺酸盐及其中间体的合成制造技术

本文公开了泛‑RAF抑制剂4‑氨基‑n‑(1‑((3‑氯‑2‑氟苯基)氨基)‑6‑甲基异喹啉‑5‑基)噻吩并[3,2‑d]嘧啶‑7‑甲酰胺的双甲磺酸盐1b的制造方法。所述方法的特征在于多个有效关键反应，包括用于生成噻吩并嘧啶2的稳健且可缩放的Pd催化的羰基化反应和用于获取倒数第二个中间体7的高度化学选择性的Pt/V/C催化的硝基还原。7和2的最终酰胺偶联通过利用N,N,N',N'‑四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(TCFH)作为偶联剂的温和且安全的方案来完成，以产生游离碱和THF的1:1加成物。所述加成物在与MsOH的反应以及再结晶之后，在多公斤生产规模上提供具有优异产率、纯度以及形态稳定性的化合物1b。所述方法能够产生具有高于95％纯度的化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

本文所述的技术整体涉及4-氨基-n-(1-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺的双甲磺酸盐的合成、结晶和纯化。该技术更具体地涉及商业规模的合成和制备，包括某些中间体。

技术介绍

1、4-氨基-n-(1-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-6-甲基异喹啉-5-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酰胺(1)是一种有效的促分裂原活化蛋白激酶(mapk)通路抑制剂，其已经显示出对具有各种ras和raf突变的晚期实体瘤的选择性活性(参见，例如，美国专利号9,156,852)，并且当前正以各种盐形式进行针对几种治疗适应症的临床研究。

2、

3、mapk通路在控制细胞生长和增殖方面发挥着至关重要的作用，并且这种信号级联的许多不同缺陷现在被认为是许多人类癌症的最重要起源。(参见，例如，solit,d.b.等人，braf mutation predicts sensitivity to mek inhibition,nature 439,358–362(2006))raf丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族是本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种合成式1b化合物的方法，所述方法包括：

2.根据权利要求1所述的方法，其中1b的纯度为>99A％HPLC。

3.根据权利要求1所述的方法，其中化合物2通过包括以下的方法来制备：

4.根据权利要求1所述的方法，其中化合物4通过包括以下的方法来制备：

5.根据权利要求1所述的方法，其中化合物5a通过包括以下的方法来制备：

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述使化合物4与化合物5a反应以产生化合物6a发生在甲基乙基酮中或在MIBK与NEt3中。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述将化合物6a还原以形成7...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.一种合成式1b化合物的方法，所述方法包括：

2.根据权利要求1所述的方法，其中1b的纯度为>99a％hplc。

3.根据权利要求1所述的方法，其中化合物2通过包括以下的方法来制备：

4.根据权利要求1所述的方法，其中化合物4通过包括以下的方法来制备：

5.根据权利要求1所述的方法，其中化合物5a通过包括以下的方法来制备：

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述使化合物4与化合物5a反应以产生化合物6a发生在甲基乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·戈斯林，S·G·科尼格，E·V·梅尔卡多马林，A·施通普夫，D·泽尔，张海明，S·巴赫曼，D·E·卡雷拉，M·E·达尔齐尔，葛永辉，张杰，R·比格勒，L·E·S·菲特，R·J·G·蒙迪雷，中川雄喜，
申请(专利权)人：基因泰克公司，
类型：发明
国别省市：