【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化工领域，具体涉及一种c4位氧糖苷四环素化合物及其合成方法。
技术介绍
1、四环素是一类广谱类抗生素，对包括革兰性阳性菌，革兰性阴性菌和厌氧菌在内的多种细菌真菌有很好的抑制效果。目前四环素类化合物从来源上可以分为三类见：i天然四环素(四环素，金霉素，土霉素)，ii半合成四环素(米诺环素，多西环素，山环素等)以及iii全合成四环素(依拉环素等)。
2、
3、近期报道中，有多种c4-氧糖苷新型四环素被发现并分离出来，其主要特征在于c4位(s)构型羟基以及c4氧糖苷的构建，但是目前还没有关于四环素c4位(s)构型羟基的合成和c4氧苷的合成被报道。随着细菌四环素耐药性的日益增强，筛选具有活性的新型c4氧苷四环素并投入临床已迫在眉睫。
4、因此，有必要提供一种新的技术方案。
技术实现思路
1、为解决现有技术中存在的技术问题，本专利技术公开了一种c4位氧糖苷四环素化合物，具体技术方案如下所述：
2、本专利技术提供一种，其结构式为式(ⅰ)：
3、
4、其中：
5、r1为氢或甲基；
6、r2为氢、卤素或二甲胺基；
7、r3，r4，r5，r6，r7为氢或烷氧基。
8、本专利技术还公开了一种c4位氧糖苷四环素化合物的合成方法，其包括如下步骤：
9、s1，向圆底烧瓶中依次加入四环素盐酸盐原料(1)、浓盐酸和水，室温下向其中加入n-氯代丁二酰亚(ncs)，原料缓
10、
11、s2，将上述半缩酮化合物(2-1)及化合物(2-2)溶于甲醇后向其中加入cecl3·7h2o，0℃条件下搅拌10min，将nabh4缓慢加入并在相同条件下搅拌0.5h，反应毕，加入hcl淬灭过量nabh4，用乙酸乙酯萃取三次，再用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压旋干溶剂，经反相制备分离得化合物(3-1)和化合物(3-2)；
12、s3，向圆底烧瓶中依次加入化合物(3-1)和nah，氮气置换三次后，0℃条件下再向其中加入n,n-二甲基甲酰胺(dmf)，该温度下反应10min，将bnbr加入其中，0℃条件下反应6h后，用饱和nh4cl溶液淬灭该反应，再用乙酸乙酯萃取三次，减压浓缩溶剂，水相和有机相共同经反相制备纯化得化合物(4)，如式(ⅲ)；
13、
14、s4，将化合物(4)溶于四氢呋喃中，向其中加入对甲苯磺酸一水合物,在40℃条件下反应12h后减压浓缩溶剂，经反相制备纯化得化合物(5)；
15、s5，向史莱克管中依次加入化合物(5)、化合物(6)和干燥剂，氮气置换三次后，再向其中加入二氯甲烷，将三氟化硼乙醚溶于二氯甲烷后于-78℃下缓慢加入史莱克管中，该温度下反应2h，然后饱和nahco3溶液淬灭该反应，乙酸乙酯萃取三次，减压浓缩溶剂，经反相制备纯化得化合物(7)。
16、进一步的，化合物7包括7α和7β，结构式如下：
17、
18、进一步的，步骤s1中，所述四环素盐酸盐和n-氯代丁二酰亚的摩尔比为1:2-1:3.5。
19、更进一步的，所述四环素盐酸盐和n-氯代丁二酰亚的最优摩尔比为1:2.5。
20、进一步的，步骤s2中，所述半缩酮和还原剂nabh4的摩尔比为1:2.5-1:4，所述半缩酮和cecl3·7h2o的摩尔比为1:4-1：10。
21、更进一步的，所述半缩酮和还原剂nabh4的最优摩尔比为1:3，所述半缩酮和cecl3·7h2o的最优摩尔比为1:8。
22、进一步的，步骤s3中，所述四环素化合物(3-1)和nah的摩尔比为1:3-1:6,所述四环素化合物(3-1)和bnbr的摩尔比为1:1-1:3。
23、更进一步的，所述四环素化合物(3-1)和nah的最优摩尔比为1:4.5-1:5,所述四环素化合物(3-1)和bnbr的最优摩尔比为1:1.2-1:1.5。
24、进一步的，步骤s4中，所述四环素化合物(4)和对甲苯磺酸一水合物的摩尔比为1:4-1:10。
25、更进一步的，所述四环素化合物(4)和对甲苯磺酸一水合物的最优摩尔比为1:5-1:8。
26、进一步的，步骤s5中，所述四环素化合物(5)和化合物(6)的摩尔比为1:2-1:4，所述四环素化合物(5)和f3b·oet2的摩尔比为1:3-1:8，所述四环素化合物(5)和干燥剂drierite的重量比为1:1-1:5。
27、更进一步的，所述四环素化合物(5)和化合物(6)的最优摩尔比为1:3-1:3.5，所述四环素化合物(5)和f3b·oet2的最优摩尔比为1:4-1:5，所述四环素化合物(5)和干燥剂drierite的最优重量比为1:2-1:3。
28、进一步的，所述化合物(6)为乙酰基给体。
29、进一步的，步骤s3的反向制备过程中，ch3cn和h2o的比例由3:7到4:1渐变；步骤s4的反向制备过程中，ch3cn和h2o的比例由3:7到5:1渐变；步骤s5的反向制备过程中，ch3cn和h2o的比例由3:7到8:1渐变。
30、本专利技术具有以下有益效果：
31、本专利技术提供的c4位氧糖苷四环素化合物及其合成方法，首次实现一种c4羟基手性翻转及c4氧糖苷四环素化合物的合成方法。该方法简单高效，适用范围广，易于规模化生产。
32、本专利技术的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本专利技术的实践了解到。
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1.一种C4位氧糖苷四环素化合物，其特征在于，其结构式为式(Ⅰ)：
2.一种C4位氧糖苷四环素化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述的C4位氧糖苷四环素化合物的合成方法，其特征在于，化合物(7)包括(7α)和(7β)，具体结构式如下：
4.根据权利要求2所述的C4位氧糖苷四环素化合物的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述四环素盐酸盐和N-氯代丁二酰亚的摩尔比为1:2-1:3.5。
5.根据权利要求2所述的C4位氧糖苷四环素化合物的合成方法，其特征在于，步骤S2中，所述半缩酮和还原剂NaBH4的摩尔比为1:2.5-1:4，所述半缩酮和CeCl3·7H2O的摩尔比为1:4-1：10。
6.根据权利要求2所述的C4位氧糖苷四环素化合物的合成方法，其特征在于，步骤S3中，所述四环素化合物(3-1)和NaH的摩尔比为1:3-1:6,所述四环素化合物(3-1)和BnBr的摩尔比为1:1-1:3。
7.根据权利要求2所述的C4位氧糖苷四环素化合物的合成方法，其特征在于，步骤S4中，所述四环素
8.根据权利要求2所述的C4位氧糖苷四环素化合物的合成方法，其特征在于，步骤S5中，所述四环素化合物(5)和化合物(6)的摩尔比为1:2-1:4，所述四环素化合物(5)和F3B·OEt2的摩尔比为1:3-1:8，所述四环素化合物(5)和干燥剂Drierite的重量比为1:1-1:5。
9.根据权利要求8所述的C4位氧糖苷四环素化合物的合成方法，其特征在于，所述化合物(6)为乙酰基给体。
10.根据权利要求2所述的C4位氧糖苷四环素化合物的合成方法，其特征在于，
...【技术特征摘要】
1.一种c4位氧糖苷四环素化合物，其特征在于，其结构式为式(ⅰ)：
2.一种c4位氧糖苷四环素化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述的c4位氧糖苷四环素化合物的合成方法，其特征在于，化合物(7)包括(7α)和(7β)，具体结构式如下：
4.根据权利要求2所述的c4位氧糖苷四环素化合物的合成方法，其特征在于，步骤s1中，所述四环素盐酸盐和n-氯代丁二酰亚的摩尔比为1:2-1:3.5。
5.根据权利要求2所述的c4位氧糖苷四环素化合物的合成方法，其特征在于，步骤s2中，所述半缩酮和还原剂nabh4的摩尔比为1:2.5-1:4，所述半缩酮和cecl3·7h2o的摩尔比为1:4-1：10。
6.根据权利要求2所述的c4位氧糖苷四环素化合物的合成方法，其特征在于，步骤s3中，所述四环素化合...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈隽楼，彭广荣，杨卫星，陈刚，吴贺，
申请(专利权)人：盐城市大丰区天生联合药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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