【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种多肽偶联物。本专利技术还涉及该多肽偶联物的制备方法和用途。
技术介绍
1、动脉粥样硬化(atherosclerosis，as)是冠心病、脑梗死、外周血管病的主要原因。脂质代谢障碍为动脉粥样硬化的病变基础，其特点是受累动脉病变从内膜开始，一般先有脂质和复合糖类积聚、出血及血栓形成，进而纤维组织增生及钙质沉着，并有动脉中层的逐渐蜕变和钙化，导致动脉壁增厚变硬、血管腔狭窄。病变常累及大中肌性动脉，一旦发展到足以阻塞动脉腔，则该动脉所供应的组织或器官将缺血或坏死。由于在动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样，因此称为动脉粥样硬化。动脉粥样硬化包括易损斑块和稳定斑块。
2、急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，acs)是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵袭，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征。急性冠状动脉综合征是一种常见的严重的心血管疾病，是冠心病的一种严重类型。它包括急性st段抬高性心肌梗死、急性非st段抬高性心肌梗死和不稳定型心绞痛(ua)。其中，以急性st段抬高性心肌梗死为主的心血管疾病已成为危害人类健康的头号杀手。据统计，全世界每年约有2千万人死于急性心肌梗死。在中国，情况同样不容乐观，每年有近100万人死于急性心肌梗死，急性心肌梗死已成为严重威胁我国居民健康的重要疾病之一。此外，急性冠状动脉综合征的突发性和难以预期也是临床诊断和治疗的一大难题。有研究表明，大部分的急性心肌梗死是由易损斑块引起的。现代医学认为，炎性反应贯穿于易损斑块形成、
3、目前，治疗易损斑块的方法主要是全身给药，例如口服他汀类药物(例如羟甲基戊二酸单酰辅酶a(hmg-coa)还原酶抑制剂)、阿司匹林、基质金属蛋白酶(mmps)抑制剂和/或贝特类药物等。这些药物通过调节全身血脂、对抗炎症、抑制蛋白酶和血小板生成等来减少斑块内的脂质，改善血管重构，从而起到稳定斑块的作用。然而，临床应用中发现目前用于治疗易损斑块的药物的治疗效果并不理想。例如，临床常用的他汀类药物的口服给药生物利用度比较低，如辛伐他汀生物利用度＜5％，阿托伐他汀约12％，瑞舒伐他汀约为20％。动物实验也证实，当他汀类药物的剂量增加到1mg/kg以上时才可以起到增加纤维帽厚度和减少斑块体积的作用，且目前临床试验也已经证实，口服他汀类药物治疗易损斑块需要采用强化大剂量才能具有稳定易损斑块的作用，而全身大剂量使用他汀类药物治疗会存在严重副作用，例如导致肝功能异常、横纹肌溶解、ii型糖尿病发生率升高，这使得他汀类药物的口服给药的稳定性和逆转斑块的效果遭遇了瓶颈。
4、另一方面，诊断易损斑块的技术主要包括冠状动脉造影、血管内超声(ivus)、光学相干断层扫描(oct)等，但这些技术均属于有创性的检查，并且诊断分辨率和准确性不高，同时这些诊断技术费用昂贵，也在一定程度上限制了临床上的普及。
5、靶向给药系统可以使药物在目标病变部位形成相对较高的浓度，并减少血液循环中的药量，从而在提高药效的同时抑制毒副作用，减少对正常组织和细胞的伤害。在易损斑块的诊断和治疗领域中，现有技术为利用靶向配体修饰的纳米载体来诊断易损斑块。然而，此类易损斑块的靶向探针在临床实际应用中的主要问题在于所述靶向给药系统的靶向位点的特异性不足。例如，此类靶向给药系统的靶向位点大多选择巨噬细胞，但由于巨噬细胞存在于身体各处，导致靶向探针的靶向特异性不够理想。因此，寻找到能够特异性靶向易损斑块内的细胞的靶向给药系统在本领域仍存在迫切需求。
6、易损斑块分子是一类跨膜蛋白多糖黏附分子，被证明广泛分布于淋巴细胞、单核细胞、内皮细胞等细胞的表面。基于表达细胞的活化状态，可以将易损斑块分子分为相对静止状态、诱导活化状态和结构活跃状态。本专利技术专利技术人发现，与正常细胞相比，易损斑块中的细胞诸如内皮细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞等的表面的易损斑块会被易损斑块的微环境(诸如在炎症因子的影响下)所诱导活化。这一发现提示，易损斑块处的细胞表面存在的大量活化的易损斑块分子为以识别易损斑块的靶向给药系统提供了理想的靶位。
7、现有技术中靶向活化易损斑块分子的纳米载体递送系统，表面部分地被靶向配体修饰，所述靶向配体是能与活化的易损
8、斑块分子特异性结合的配体，所述纳米载体递送系统可用于易损斑块或与易损斑块相关的疾病的诊断、预防和治疗。但现有技术中的纳米载体递送系统在药物的靶向效率、药物的利用率和对细胞的毒副作用等方面还不是非常理想。因此，寻找到一种具有较高靶向效率、较高的药物利用率和较低细胞毒性的靶向给药系统在本领域中显得尤为急迫。
9、
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技术实现思路
1、针对上述需求，本申请专利技术人提供了一种具有较高靶向效率、较高的药物利用率和/或较低细胞毒性的多肽偶联物、相应的药物组合物、其制备方法及应用。
2、
3、
4、第一方面，本专利技术提供了一种多肽偶联物，所述多肽偶联物具有式(1)所示的结构：
5、
6、
7、其中：
8、p为任意能够靶向细胞表面过表达的蛋白受体的靶向肽；
9、d为活性物质，所述活性物质为能够对疾病起到诊断和治疗作用的物质；
10、l为任意能够将所述靶向肽和所述活性物质连接的连接子；
11、n为1-100的整数。
12、第二方面，本专利技术提本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种多肽偶联物，其中，所述多肽偶联物具有式(1)所示的结构：
2.根据权利要求1所述的多肽偶联物，其中，所述活性物质选自抗肿瘤药物、非甾体抗炎药物、抗自身免疫性疾病药物、抗退行性疾病药物、示踪剂。
3.根据权利要求1所述的多肽偶联物，其中，n为3-80的整数，优选地，n为6-32的整数。
4.根据权利要求2所述的多肽偶联物，其中，所述抗肿瘤药物选自烷化剂类药物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤激素类药物、金属铂类药物、抗代谢药物、抗肿瘤植物药、酪氨酸激酶受体类、长春碱类、萜类、酪氨酸激酶受体类、NF-KB抑制剂、三氧化二砷或沙利度胺；优选地，所述烷化剂类药物选自卡莫司汀、盐酸氮芥、环磷酰胺或米尔法兰，所述抗肿瘤抗生素选自丝裂霉素、表柔比星、阿霉素、博来霉素或多柔比星，所述抗肿瘤激素类药物选自他莫昔芬、屈洛昔芬、来曲唑、氨鲁米特、亮丙瑞林或戈那瑞林，所述金属铂类药物选自顺铂、卡铂或奥沙利铂，所述抗代谢药物选自5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤或阿糖胞苷，所述抗肿瘤植物药选自喜树碱类(伊立替康)，所述长春碱类选自长春碱、长春新碱，所述萜类选自紫杉醇或青蒿素，所述酪氨酸
5.根据权利要求2所述的多肽偶联物，其中，所述非甾体抗炎药物选自乙酰水杨酸盐类、非乙酰基水杨酸盐类或非水杨酸盐类；优选地，所述乙酰水杨酸盐类选自阿司匹林，所述非乙酰基水杨酸盐类选自水杨酸镁、水杨酸钠、水杨酸胆碱镁、二氟尼柳(二氟苯水杨酸)或双水杨酸酯，所述非水杨酸盐类选自双氯芬酸、醋氯酚酸、吲哚美辛、布洛芬、氟比洛芬、萘普生、萘丁美酮、保泰松、双氯灭痛、芬洛芬、酮基布洛芬、酮咯酸、四氯芬那酸、舒林酸、托美丁、氯诺昔康、美洛昔康、吡罗昔康、塞来昔布、帕瑞昔布或依托考昔。
6.根据权利要求2所述的多肽偶联物，其中，所述抗自身免疫性疾病药物选自抗硬皮病类药物、抗类风湿性关节炎药物、抗非酒精性脂肪性肝病药物、抗银屑病药物；优选地，所述抗硬皮病类药物包括他克莫司、甲氨蝶呤、环磷酰胺、吗替麦考酚酯、利妥昔单抗、合贝利尤单抗、托珠单抗、Lenabasum、糖皮质激素，所述抗类风湿性关节炎药物选自免疫抑制剂、生物类或TNF-α抑制剂，所述抗非酒精性脂肪性肝病药物选自二甲双胍、利拉鲁肽、他汀类药物(阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀)、多烯磷脂酰胆碱、法尼醇X受体激动剂(奥贝胆酸)、双重PPAR激动剂(Saroglitazar)、泛PPAR激动剂(Lanifibranor(IVA337))、泛胱冬酶抑制剂(Emricasan)、乙酰辅酶A羧化酶抑制剂(GS-0976(firsocostat))、成纤维细胞生长因子类似物(Pegbelfermin)、葡萄糖钠共转运体2(SGLT2)抑制剂(Canagliflozin(CANA))，所述抗银屑病药物选自JAK抑制剂(托法替布、巴瑞替尼、芦可替尼)、IL-23抑制剂(A-552、Spesolimab)、IL-1抑制剂(阿那白滞素、卡那单抗、Gevokizumab)。
7.根据权利要求2所述的多肽偶联物，其中，所述抗退行性疾病药物选自膦酸盐类药物、NLR3抑制剂、左旋多巴、卡比多巴、苄丝肼、司来吉兰、硝替卡朋、溴隐亭、普拉克唑、金刚烷胺、普拉克索、司来吉兰、有溴隐亭、培高利特、麦角乙脲、雷沙吉兰、罗替戈汀、恩他卡朋、托卡朋、苯海索、多奈哌齐、加兰他敏、美金刚、利凡斯的明、他克林、哌唑嗪、胞磷胆碱钠、石杉碱甲、吡拉西坦、脑复新、二氢麦角碱、多奈哌齐、利鲁唑、巴氯芬、锂碳酸、维生素E、他莫西芬或米诺环素；优选地，所述膦酸盐类药物选自唑来膦酸或阿仑膦酸钠，所述NLR3抑制剂选自羟氯喹、右美托咪定、多酚酸盐B、促红细胞生成素或紫花前胡苷。
8.根据权利要求1所述的多肽偶联物，其中，所述靶向肽为能够靶向CD44细胞表面过表达的蛋白受体的靶向肽或者为靶向LDLRs受体的靶向肽；优选地，所述靶向肽选自具有以下序列的多肽：Ac-KPSSPPEE-NH2，Ac-NASAPPEE-NH2，QETWFQNGWQGKNP，KEKWFENEWQGKNP，KEQWFGNRWHEGYR，QIRQQPRDPPTETLELEVSPDPAS。
9.根据权利要求1所述的多肽偶联物，其中，所述靶向肽选自以下中的一种：VCAM-1、ICAM-1、S2P、LyP-1、DAPTA、RGD、LDV、CR8、IL-4受体靶向多肽(CRKRLDRNC)、单核细胞趋化蛋白-1(YNFTNRKISVQRLASYRRITSSK)、胶原蛋白IV靶向多肽(CGGGKPLVWLK)或EP3533靶向多肽(CTTKFPHH...
【技术特征摘要】
1.一种多肽偶联物，其中，所述多肽偶联物具有式(1)所示的结构：
2.根据权利要求1所述的多肽偶联物，其中，所述活性物质选自抗肿瘤药物、非甾体抗炎药物、抗自身免疫性疾病药物、抗退行性疾病药物、示踪剂。
3.根据权利要求1所述的多肽偶联物，其中，n为3-80的整数，优选地，n为6-32的整数。
4.根据权利要求2所述的多肽偶联物，其中，所述抗肿瘤药物选自烷化剂类药物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤激素类药物、金属铂类药物、抗代谢药物、抗肿瘤植物药、酪氨酸激酶受体类、长春碱类、萜类、酪氨酸激酶受体类、nf-kb抑制剂、三氧化二砷或沙利度胺；优选地，所述烷化剂类药物选自卡莫司汀、盐酸氮芥、环磷酰胺或米尔法兰，所述抗肿瘤抗生素选自丝裂霉素、表柔比星、阿霉素、博来霉素或多柔比星，所述抗肿瘤激素类药物选自他莫昔芬、屈洛昔芬、来曲唑、氨鲁米特、亮丙瑞林或戈那瑞林，所述金属铂类药物选自顺铂、卡铂或奥沙利铂，所述抗代谢药物选自5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤或阿糖胞苷，所述抗肿瘤植物药选自喜树碱类(伊立替康)，所述长春碱类选自长春碱、长春新碱，所述萜类选自紫杉醇或青蒿素，所述酪氨酸激酶受体类选自拉帕替尼，所述nf-kb抑制剂选自蛋白酶体抑制剂、硼替佐米(bortezomib)。
5.根据权利要求2所述的多肽偶联物，其中，所述非甾体抗炎药物选自乙酰水杨酸盐类、非乙酰基水杨酸盐类或非水杨酸盐类；优选地，所述乙酰水杨酸盐类选自阿司匹林，所述非乙酰基水杨酸盐类选自水杨酸镁、水杨酸钠、水杨酸胆碱镁、二氟尼柳(二氟苯水杨酸)或双水杨酸酯，所述非水杨酸盐类选自双氯芬酸、醋氯酚酸、吲哚美辛、布洛芬、氟比洛芬、萘普生、萘丁美酮、保泰松、双氯灭痛、芬洛芬、酮基布洛芬、酮咯酸、四氯芬那酸、舒林酸、托美丁、氯诺昔康、美洛昔康、吡罗昔康、塞来昔布、帕瑞昔布或依托考昔。
6.根据权利要求2所述的多肽偶联物，其中，所述抗自身免疫性疾病药物选自抗硬皮病类药物、抗类风湿性关节炎药物、抗非酒精性脂肪性肝病药物、抗银屑病药物；优选地，所述抗硬皮病类药物包括他克莫司、甲氨蝶呤、环磷酰胺、吗替麦考酚酯、利妥昔单抗、合贝利尤单抗、托珠单抗、lenabasum、糖皮质激素，所述抗类风湿性关节炎药物选自免疫抑制剂、生物类或tnf-α抑制剂，所述抗非酒精性脂肪性肝病药物选自二甲双胍、利拉鲁肽、他汀类药物(阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀)、多烯磷脂酰胆碱、法尼醇x受体激动剂(奥贝胆酸)、双重ppar激动剂(saroglitazar)、泛ppar激动剂(lanifibranor(iva337))、泛胱冬酶抑制剂(emricasan)、乙酰辅酶a羧化酶抑制剂(gs-0976(firsocostat))、成纤维细胞生长因子类似物(pegbelfermin)、葡萄糖钠共转运体2(sglt2)抑制剂(canagliflozin(cana))，所述抗银屑病药物选自jak抑制剂(托法替布、巴瑞替尼、芦可替尼)、il-23抑制剂(a-552、spesolimab)、il-1抑制剂(阿那白滞素、卡那单抗、gevokizumab)。
7.根据权利要求2所述的多肽偶联物，其中，所述抗退行性疾病药物选自膦酸盐类药物、nlr3抑制剂、左旋多巴、卡比多巴、苄丝肼、司来吉兰、硝替卡朋、溴隐亭、普拉克唑、金刚烷胺、普拉克索、司来吉兰、有溴隐亭、培高利特、麦角乙脲、雷沙吉兰、罗替戈汀、恩他卡朋、托卡朋、苯海索、多奈哌齐、加兰他敏、美金刚、利凡斯的明、他克林、哌唑嗪、胞磷胆碱钠、石杉碱甲、吡拉西坦、脑复新、二氢麦角碱、多奈哌齐、利鲁唑、巴氯芬、锂碳酸、维生素e、他莫西芬或米诺环素；优选地，所述膦酸盐类药物选自唑来膦酸或阿仑膦酸钠，所述nlr3抑制剂选自羟氯喹、右美托咪定、多酚酸盐b、促红细胞生成素或紫花前胡苷。
8.根据权利要求1所述的多肽偶联物，其中，所述靶向肽为能够靶向cd44细胞表面过表达的蛋白受体的靶向肽或者为靶向ldlrs受体的靶向肽；优选地，所述靶向肽选自具有以下序列的多肽：ac-kpssppee-nh2，ac-nasappee-nh2，qetwfqngwqgknp，kekwfenewqgknp，keqwfgnrwhegyr，qirqqprdpptetlelevspdpas。
9.根据权利要求1所述的多肽偶联物，其中，所述靶向肽选自以下中的一种：vcam-1、icam-1、s2p、lyp-1、dapta、rgd、ldv、cr8、il-4受体靶向多肽(crkrldrnc)、单核细胞趋化蛋白-1(ynftnrkisvqrlasyrritssk)、胶原蛋白iv靶向多肽(cgggkplvwlk)或ep3533靶向多肽(cttkfphhyc)。
10.根据权利要求8所述的多肽，所述靶向肽为肽手性异构体，或全部或部分被d构型氨基酸取代的同分异构体。
11.根据权利要求2所述的多肽偶联物，其中，所述示踪剂为ct示踪剂或mri示踪剂；
12.根据权利要求1所述的多肽偶联物，所...
【专利技术属性】
技术研发人员：马茜，孙洁芳，
申请(专利权)人：北京茵诺医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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