【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及经由与不饱和磷(v)化合物的硫醇偶联制备抗体分子的化合物和偶联物的方法。本专利技术还涉及如本文所述的抗体分子的化合物和偶联物。专利技术背景用小的化学柄，如荧光团或生物活性化合物来位点选择性修饰生物分子，使得在生命科学和药理学中有大量应用(e.a.hoyt,p.m.s.d.cal,b.l.oliveira,g.j.l.bernardes,nat.rev.chem.2019,3,147-171；d.schumacher,c.p.r.hackenberger,curr.opin.chem.biol.2014,22,62-69)。最常见的是，使用靶向亲核氨基酸如赖氨酸或半胱氨酸(cys)的亲电试剂(e.a.hoyt,p.m.s.d.cal,b.l.oliveira,g.j.l.bernardes,nat.rev.chem.2019,3,147-171；s.b.gunnoo,a.madder,chembiochem 2016,17,529-553；p.ochtrop,c.p.r.hackenberger,curr.opin.chem.biol.2020,58,28-36)。除此之外，大多数其它的亲核氨基酸也可以选择性地被处理(addressed)，然而这些方法尚未被很好地建立(s.jia,d.he,c.j.chang,2019,doi 10.1021/jacs.8b11912；j.c.vantourout,s.raoadusumalli,k.w.knouse,d.t.flood,a.ramirez,n.m.padial,a.istrate,k.ma...
【技术保护点】
1.一种制备式(III)化合物的方法，该方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其中代表三键；V不存在；X表示R3-C；R3代表H或C1-C8-烷基，优选R3为H，和代表双键。
3.根据权利要求1所述的方法，其中代表双键；V代表H或C1-C8-烷基，优选V是H；X代表R3代表H或C1-C8-烷基，优选R3为H；R4代表H或C1-C8-烷基，优选R4是H；和代表键。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中Z为其中表示与磷的连接点，如前述权利要求中任一项所定义；以及
5.根据权利要求4所述的方法，其中Z是R5是H或C1-C8-烷基，优选R5是H；G是S、O或NR10，其中R10是H或C1-C8-烷基，优选R10是H；和如前述权利要求中任一项所定义；其中任选地，连接子设置在和Q之间。
6.根据权利要求5所述的方法，其中Z为R5为H或C1-C8-烷基，优选R5为H，且如前述权利要求中任一项所定义；其中任选地，连接子设置在和Q之间。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的方法，其进一步包括式(I)化合物的
8.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中Z为其中表示与磷的连接点，并且如前述权利要求中任一项所定义；以及
9.根据权利要求8所述的方法，其中Z选自
10.根据权利要求9所述的方法，其中Z是优选Z为
11.根据权利要求8至10中任一项所述的方法，其进一步包括式(I)化合物的制备，所述制备包括：
12.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中Z为其中表示与磷的连接点，如前述权利要求中任一项所定义；以及
13.根据权利要求12所述的方法，其中Z是或其中Z是
14.根据权利要求12或13所述的方法，其进一步包括式(I)化合物的制备，所述制备包括：
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中Y为O。
16.根据前述权利要求1至18中任一项所述的方法，其中R1选自小分子；任选取代的C1-C8-烷基，优选甲基、乙基、丙基或丁基，更优选甲基或乙基，还更优选乙基；任选取代的C2-C8-烯基；和任选取代的C2-C8-炔基；优选其中在每种情况下Y是O。
17.根据权利要求16所述的方法，其中R1选自乙基；任选被(C1-C8-烷氧基)n取代的C1-C8-烷基，其中n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30；羟基-(C1-C8-烷氧基)n，其中n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30；更优选R1为其中M为氢、甲基、乙基、丙基或丁基，更优选为氢或甲基，并且其中n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30，更优选为3、4或5，还更优选为4；任选被荧光团取代的C1-C8-烷基，更优选R1为其中n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，更优选4、5或6，还更优选5，或更优选R1为其中n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，优选3、4或5，还更优选4；C2-C8-炔基，优选其中n是1、2、3、4或5，优选1、2或3，更优选1；或优选R1为其中n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28，优选为1、2或3，更优选为2；或优选R1为更优选其中m为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30，更优选2、3或4，还更优选3，n为1、2、3、4或5，优选1、2或3，更优选1；优选其中在每种情况下Y是O。
18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中
19.根据权利要求18所述的方法，其中表示连接子、药物或连接子-药物偶联物。
20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中代表氨基酸、肽、蛋白质、抗体、核苷酸、寡核苷酸或小分子。
21.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中
22.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中代表氨基酸、肽、核苷酸或寡核苷酸，其中所述氨基酸、肽、核苷酸或寡...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种制备式(iii)化合物的方法，该方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其中代表三键；v不存在；x表示r3-c；r3代表h或c1-c8-烷基，优选r3为h，和代表双键。
3.根据权利要求1所述的方法，其中代表双键；v代表h或c1-c8-烷基，优选v是h；x代表r3代表h或c1-c8-烷基，优选r3为h；r4代表h或c1-c8-烷基，优选r4是h；和代表键。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中z为其中表示与磷的连接点，如前述权利要求中任一项所定义；以及
5.根据权利要求4所述的方法，其中z是r5是h或c1-c8-烷基，优选r5是h；g是s、o或nr10，其中r10是h或c1-c8-烷基，优选r10是h；和如前述权利要求中任一项所定义；其中任选地，连接子设置在和q之间。
6.根据权利要求5所述的方法，其中z为r5为h或c1-c8-烷基，优选r5为h，且如前述权利要求中任一项所定义；其中任选地，连接子设置在和q之间。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的方法，其进一步包括式(i)化合物的制备，所述制备包括：
8.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中z为其中表示与磷的连接点，并且如前述权利要求中任一项所定义；以及
9.根据权利要求8所述的方法，其中z选自
10.根据权利要求9所述的方法，其中z是优选z为
11.根据权利要求8至10中任一项所述的方法，其进一步包括式(i)化合物的制备，所述制备包括：
12.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中z为其中表示与磷的连接点，如前述权利要求中任一项所定义；以及
13.根据权利要求12所述的方法，其中z是或其中z是
14.根据权利要求12或13所述的方法，其进一步包括式(i)化合物的制备，所述制备包括：
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中y为o。
16.根据前述权利要求1至18中任一项所述的方法，其中r1选自小分子；任选取代的c1-c8-烷基，优选甲基、乙基、丙基或丁基，更优选甲基或乙基，还更优选乙基；任选取代的c2-c8-烯基；和任选取代的c2-c8-炔基；优选其中在每种情况下y是o。
17.根据权利要求16所述的方法，其中r1选自乙基；任选被(c1-c8-烷氧基)n取代的c1-c8-烷基，其中n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30；羟基-(c1-c8-烷氧基)n，其中n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30；更优选r1为其中m为氢、甲基、乙基、丙基或丁基，更优选为氢或甲基，并且其中n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30，更优选为3、4或5，还更优选为4；任选被荧光团取代的c1-c8-烷基，更优选r1为其中n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，更优选4、5或6，还更优选5，或更优选r1为其中n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，优选3、4或5，还更优选4；c2-c8-炔基，优选其中n是1、2、3、4或5，优选1、2或3，更优选1；或优选r1为其中n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28，优选为1、2或3，更优选为2；或优选r1为更优选其中m为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30，更优选2、3或4，还更优选3，n为1、2、3、4或5，优选1、2或3，更优选1；优选其中在每种情况下y是o。
18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中
19.根据权利要求18所述的方法，其中表示连接子、药物或连接子-药物偶联物。
20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中代表氨基酸、肽、蛋白质、抗体、核苷酸、寡核苷酸或小分子。
21.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中
22.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中代表氨基酸、肽、核苷酸或寡核苷酸，其中所述氨基酸、肽、核苷酸或寡核苷酸与固体支持物(solid support)结合；其中任选地，连接子设置在和q之间。
23.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中，表示氨基酸、肽、核苷酸或寡核苷酸，其中，所述氨基酸、肽、核苷酸或寡核苷酸与固体支持物结合。
24.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述和所述在相同的分子中。
25.一种制备抗体分子的偶联物的方法，所述方法包括：
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述抗体分子选自iga、igd、ige、igg、igm、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、单克隆抗体和分离的抗体。
27.根据权利要求25或权利要求26所述的方法，其中所述还原剂选自三(2-羧乙基)膦(tcep)、二硫苏糖醇(dtt)、连二亚硫酸钠、硫代硫酸钠和亚硫酸钠；优选地，所述还原剂是三(2-羧乙基)膦(tcep)。
28.根据权利要求25至27中任一项所述的方法，其中表示三键；v不存在；x表示r3-c；r3代表h或c1-c8-烷基，优选r3是h；r5代表h或c1-c8-烷基，优选r5是h；和代表双键。
29.根据权利要求25至27中任一项所述的方法，其中表示双键；v代表h或c1-c8-烷基，优选v是h；x表示r3代表h或c1-c8-烷基，优选r3是h；r4代表h或c1-c8-烷基，优选r4是h；r5代表h或c1-c8-烷基，优选r5是h；和代表键。
30.根据权利要求25至27中任一项所述的方法，其中表示其中表示与磷的连接点；y表示o、nr2、s或键；r1代表任选取代的脂族或任选取代的芳族残基；和r2代表h或c1-c8-烷基。
31.根据权利要求30所述的方法，其中y是o。
32.根据权利要求30或权利要求31所述的方法，其中r1选自小分子；任选取代的c1-c8-烷基，优选甲基、乙基、丙基或丁基，更优选甲基或乙基，还更优选乙基；任选取代的c2-c8-烯基；和任选取代的c2-c8-炔基；优选其中在每种情况下y是o。
33.根据权利要求32所述的方法，其中r1选自乙基；任选被(c1-c8-烷氧基)n取代的c1-c8-烷基，其中n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30；羟基-(c1-c8-烷氧基)n，其中n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30；更优选r1为其中m为氢、甲基、乙基、丙基或丁基，更优选为氢或甲基，并且其中n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30，更优选为3、4或5，还更优选为4；任选被荧光团取代的c1-c8-烷基，更优选r1为其中n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，更优选4、5或6，还更优选5，或更优选r1为其中n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，优选3、4或5，还更优选4；c2-c8-炔基，优选其中n是1、2、3、4或5，优选1、2或3，更优选1；或优选r1为其中n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28，优选为1、2或3，更优选为2；或优选r1为更优选其中m为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30，更优选2、3或4，还更优选3，n为1、2、3、4或5，优选1、2或3，更优选1；优选其中在每种情况下y是o。
34.根据权利要求30或权利要求31所述的方法，其中r1表示氨基酸、肽、蛋白质、抗体、核苷酸、寡核苷酸、糖、多糖、放射性或非放射性核素、生物素、报告酶、蛋白质标签、荧光团如cy5、荧光素或edans、生物素、连接子、药物、连接子-药物偶联物、连接子-荧光团偶联物、聚合物、小分子、任选取代的c1-c8-烷基、任选取代的苯基或任选取代的芳族5-或6-元杂环体系；其中任选地，连接子设置在r1和y之间。
35.根据权利要求34所述的方法，其中r1表示连接子、荧光团、或连接子-荧光团偶联物。
36.根据权利要求25至29中任一项所述的方法，其中表示z；z表示通过碳原子与磷结合的残基，并包括基团其中表示任选取代的脂族或任选取代的芳族残基。
37.根据权利要求36所述的方法，其中z为其中表示与磷的连接点，如前述权利要求中任一项所定义；以及
38.根据权利要求37所述的方法，其中z是rx是h或c1-c8-烷基，优选rx是h；g是s、o或nr10，其中r10是h或c1-c8-烷基，优选r10是h；和如前述权利要求中任一项所定义；其中任选地，连接子设置在和q之间。
39.根据权利要求38所述的方法，其中z为rx为h或c1-c8-烷基，优选rx为h，和如前述权利要求中任一项所定义；其中任选地，连接子设置在和q之间。
40.根据权利要求36所述的方法，其中z为其中表示与磷的连接点，如前述权利要求中任一项所定义；以及
41.根据权利要求40所述的方法，其中z选自
42.根据权利要求41所述的方法，其中z是优选z为
43.根据权利要求36所述的方法，其中z为其中表示与磷的连接点，如前述权利要求中任一项所定义；以及
44.根据权利要求43所述的方法，其中z是或其中z是
45.根据权利要求36至44中任一项所述的方法，其中表示氨基酸、肽、蛋白质、抗体、核苷酸、寡核苷酸、糖、多糖、放射性或非放射性核素、生物素、报告酶、蛋白质标签、荧光团如cy5、荧光素或edans、生物素、连接子、药物、连接子-药物偶联物、连接子-荧光团偶联物、聚合物、小分子、任选取代的c1-c8-烷基、任选取代的苯基或任选取代的芳族5-或6-元杂环体系；其中任选地，连接子设置在和q之间。
46.根据权利要求45所述的方法，其中表示连接子、荧光团或连接子-荧光团偶联物。
47.根据权利要求36至44中任一项所述的方法，其中选自由小分子；任选取代的c1-c8-烷基，优选甲基、乙基、丙基或丁基，更优选甲基或乙基，还更优选乙基；任选取代的c2-c8-烯基；和任选取代的c2-c8-炔基；其中任选地，连接子设置在和q之间。
48.式(i)化合物
49.根据权利要求48所述的方法，其中代表三键；v不存在；x表示v；和r3代表h或c1-c8-烷基，优选r3是h。
50.根据权利要求48所述的方法，其中代表双键；v是h或c1-c8-烷基，优选v是h；x表示r3代表h或c1-c8-烷基，优选r3是h；和r4代表h或c1-c8-烷基，优选r4是h。
51.式(iii)的化合物
52.根据权利要求51所述的方法，其中代表双键；v不存在；x表示r3-c；和r3是h或c1-c8-烷基，优选r3是h。
53.根据权利要求51所述的方法，其中代表键；v代表h或c1-c8-烷基，优选v是h；x表示r3代表h或c1-c8-烷基，优选r3是h；r4代表h或c1-c8-烷基，优选r4为h。
54.根据权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：C·E·斯蒂格，C·P·R·哈肯伯格，M·A·卡斯珀，P·奥赫特罗普，
申请(专利权)人：柏林合作研究学会，
类型：发明
国别省市：
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