靶向氧化治疗剂在骨再生中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种药物制剂及其应用。该药物制剂含有：使用含氧氧化剂（如臭氧）氧化烯烃（如香叶醇）所得到的过氧化物或反应产物；渗透溶剂，如二甲基亚枫；含有螯合金属的染料，如血卟啉；和芳香族氧化还原化合物，如苯醌。该药物制剂用于有效刺激患者骨再生并增加成骨细胞活性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种含有过氧化物或氧化产物的组合物及其制备方法和应用。更具体的说，本专利技术涉及一种药物组合物或制剂，其含有使用含氧氧化剂(如臭氧)氧化烯烃族化合物(液体形式或存在于溶液中)所得到的过氧化物或反应产物；渗透溶剂；含有螯合金属的染料；和芳香族氧化还原化合物。本专利技术还涉及所述药物制剂的制备及其在骨再生中的应用。
技术介绍
肌骨和肢体损伤在发达国家和发展中国家都是严重的经济负担。较长的预期寿命和老龄人口的增加已经导致了世界范围内升高的肌骨疾病发病率。单在美国，估计每年肌骨疾病相关的总花费超过2500亿美元(世界卫生组织，2000年)。由于65岁以上的人口数目逐年增长，这些损伤的年度总医疗费用将继续增加。直接的负担包括与下列有关的花费医院和家庭护理；医师和其他专业服务；康复；社区服务；医疗设备的使用；处方药物；局部康复；家庭疗养；和保险管理。直接花费未计算这些损伤所带来的长期损失，如残疾、生育能力下降、工资损失和生活质量下降。另外，用于加速骨修复和移植物固定的现有技术和方法具有显著的缺点。习惯使用的骨胶和封闭剂对成骨细胞的康复可能产生不利影响。研究表明，根管封闭剂通过抑制成骨细胞繁殖而阻碍根尖周愈合过程(Granchi等人，1995)。而且，尽管羟磷灰石具有极好的生物相容性，但它的存在似乎延缓了骨的生成(Beck-Coon等人，1991)。巨噬细胞和格根包尔氏细胞还与铝、铅和镉等金属发生副反应。慢性牙齿感染和根管过程在末稍病理状况(包括动脉粥样硬化)的发展中也可能是危险因素。尽管有抗生素、根管治疗和外科引流术，但完全清除根尖周骨的厌氧菌感染是困难的。通过引流关闭感染的“死区”、巨噬细胞开始作用以及成骨细胞的骨修复作用都需要进行，来防止形成远端感染。巨噬细胞和成骨细胞的功能依赖于细胞内线粒体、微丝和过氧化作用之间正确的功能关系。线粒体在细胞钙离子动力学中也是重要的参与者，它调节有释放能力的分泌粒的供应(Chakraborti等人，1999)。有证据表明，格根包尔氏细胞的线粒体中具有颗粒状的磷酸钙(Plachot等人，1986)。另外，骨母细胞的骨修复功能的诱导似乎需要适当的线粒体外膜功能。已知细胞内控制的过氧化作用是一个引发骨修复过程中成骨细胞转化和钙分泌的因素。臭氧是一种三原子气体分子，也是氧气的一种同素异形体。它可以通过纯氧放电或强烈紫外线穿过纯氧而获得。普遍的错误观点认为臭氧是严重的污染物，疾病的“自由基”理论和抗氧化剂添加物市场使医疗理论对臭氧作为治疗的应用存有偏见。然而，臭氧疗法是一个错误的叫法。臭氧是非常活跃而不稳定的气体，与副产物直接有关的作用机制是臭氧与血浆和细胞膜中有机化合物的选择性相互作用。臭氧与不饱和烯烃的选择性反应发生在碳-碳双健，从而生成臭氧化物。臭氧本身是有毒的，它的反应产物-臭氧化物不稳定，不能单独作为治疗剂。过氧化氢(H2O2)，1818年被发现，痕量存在于自然界。过氧化氢不稳定，当与有机的膜和颗粒物质直接接触时剧烈分解(或发泡)。光、搅拌、加热和铁都能加速溶液中过氧化氢的分解速度。过氧化氢通过体外直接接触而杀灭微生物，所述微生物具有低水平的过氧化物分解酶，如过氧化氢酶。然而，当过氧化氢被注入兔血液中时(该兔感染了对过氧化物敏感的大肠杆菌)，没有杀菌作用。而且，在体外，兔或人血液中(含有大肠杆菌)过氧化物浓度的增加没有表现出直接的杀菌活性。高浓度过氧化氢作用的缺乏与宿主动物血液中过氧化物分解酶-过氧化氢酶的存在直接相关。为了产生作用，高浓度的过氧化氢必须与细菌接触有效的时间周期。普遍存在于血液中的大量过氧化氢分解酶(如过氧化氢酶)使过氧化物在血液中不能多存在几秒钟。因此，通过注射或输注而被引入血液中的过氧化氢在血液或细胞外液中没有像细胞外杀菌剂那样直接起作用。但是，过氧化氢确实参与了活化的巨噬细胞的杀菌过程。活化的巨噬细胞被引入感染部位，吸附于传染生物体并将之吞噬。生物体杀伤作用发生在巨噬细胞内部，由过氧化氢产生。过氧化氢将细胞的氯化物氧化成二氧化氯自由基，使微生物细胞膜不稳定，如果作用持久，将引起细胞凋亡或细胞自杀。对于细胞内过氧化作用关键的治疗条件是过氧化物载体分子的选择性传递、吸收和激活，只进入患病巨噬细胞中，这些巨噬细胞被认为没有提高的过氧化氢酶和谷胱甘肽还原酶活性。注入的过氧化氢无显著特点的毒物，而定向的细胞内氧化作用是一种选择性的治疗手段。巨噬细胞在免疫、骨钙化、视力、神经隔离(髓鞘化)、解毒、泵强度和毒素从机体清除等方面起关键作用，取决于它们的位置分布。巨噬细胞对能量的需求由细胞内结构-线粒体提供。线粒体在结构上通常具有微丝内部细胞结构。线粒体的折叠内层产生高能量分子ATP，而外层含有细胞色素和电子循环分子，产生过氧化物。线粒体的外层对内毒素、真菌毒素、药物、重金属和杀虫剂引起的毒性阻断或损伤是敏感的。当线粒体的过氧化作用功能被阻断时，细胞的丝状结构易于交联，产生错误信号、机能不全、不适当复制或早熟细胞死亡。美国专利4,451,480(De Villez)公开了一种治疗痤疮的组合物和方法。该方法包括使用臭氧化物质来局部处理感染区域，所述臭氧化物质是通过氧化各种不挥发性油和不饱和酯、醇、醚和脂肪酸而获得的。美国专利4,591,602(De Villez)公开了一种Jojoba(加州希蒙得木)的臭氧化物，用于控制微生物感染。美国专利4,983,637(Herman)公开了一种非经肠处理局部或全身病毒感染的方法，通过药物可接受的载体来给入萜烯的过氧化物。美国专利5,086,076(Herman)公开了一种含有载体和萜烯的抗病毒组合物。该组合物适合于全身用药或局部用药。美国专利5,126,376(Herman)公开了一种使用载体中萜烯过氧化物来局部治疗哺乳动物体内病毒感染的方法。美国专利5,190,977(Herman)公开了一种含有非水载体和萜烯过氧化物的抗病毒组合物，适于全身注射。美国专利5,190,979(Herman)公开了一种使用载体中萜烯过氧化物来非经肠治疗哺乳动物体内疾病状况的方法。美国专利5,260,342(Herman)公开了一种使用载体中萜烯过氧化物来非经肠治疗哺乳动物体内病毒感染的方法。美国专利5,270,344(Herman)公开了一种治疗哺乳动物体内全身性疾病的方法，通过肠道应用三甲沙林或不饱和烃的过氧化物衍生物，其衍生物是通过对溶解于非极性溶剂中的不饱和烃进行过氧化而制备的。美国专利5,364,879(Herman)公开了一种用于治疗哺乳动物体内疾病状况的组合物，该组合物含有非萜烯不饱和烃的双氧化物或三甲沙林衍生物，其衍生物是通过在低于35℃条件下氧化载体中的不饱和烃。尽管有关于萜烯用于不同的医疗适应症的报道，但是萜烯过氧化物表现出多种缺陷。例如，单萜的过氧化物(如月桂烯和柠檬烯)在实验室中燃烧。因此，它们在做成制剂或贮存时是非常危险的。因此，需要一种安全有效的药物制剂或组合物，利用烯烃化合物的氧化反应产物。还需要一种方法来刺激对抗自由基形成的线粒体防御并有效治疗患有癌症(如淋巴瘤)的个体。
技术实现思路
本专利技术涉及药物制剂，该药物制剂含有使用含氧氧化剂(如臭氧)氧化不饱和有机化合物(液体形式或存在于溶液中)所得到的过氧化物或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种刺激患者骨再生的方法，该方法包括为所述患者给入有效量的药物制剂，所述药物制剂包括：使用含氧氧化剂氧化薄荷醇或烯烃所得到的过氧化物或反应产物，其中所述烯烃包括萜品醇、香茅醇、橙花醇、芳樟醇、叶绿醇、香叶醇、紫苏醇、薄荷醇、尨牛儿基尨牛儿醇或法尼醇，其中所述过氧化物或反应产物占所述药物制剂总重量的０．００１－３０％；渗透溶剂，包括二甲基亚砜、甾醇、卵磷脂、丙二醇或甲硫酰甲烷，占所述药物制剂总重量的５０－９９％；含有螯合二价或三价金属的染料，所述染料包括卟啉、玫瑰红、叶绿酸、氯化高铁血红素、咕啉、ｔｅｘａｐｈｒｉｎ、亚甲篮、苏木精、曙红、藻红、核黄素、蒽染料、金丝桃素、甲基胆蒽、中性红、荧光素、酞菁、真黑素或嗜黑色素，占所述药物制剂总重量的０．１－３０％；和芳香族氧化还原化合物，包括取代或非取代的苯醌、萘醌或蒽醌，占所述药物制剂总重量的０．０１－２０％。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特F霍夫曼，
申请(专利权)人：罗伯特F霍夫曼，
类型：发明
国别省市：US[美国]