一种去铁胺偶联物及其制备方法和应用技术

技术编号：40417382 阅读：8 留言：0更新日期：2024-02-20 22:35

一种去铁胺偶联物及其制备方法和应用，属于医药技术领域，具体涉及一种2‑磺基‑9‑芴基甲氧羰基‑去铁胺偶联物及制备方法和应用。一方面，本发明专利技术通过提供一种2‑磺基‑9‑芴基甲氧羰基‑去铁胺偶联物解决了去铁胺药物本身毒性高，半衰期短，给药频率高等问题，进而提高患者用药依从性，降低药物相关的毒副作用。另一方面，本发明专利技术提供了一种包含2‑磺基‑9‑芴基甲氧羰基‑去铁胺偶联物的药物组合及其在制备治疗铁超载药物中和制备治疗肿瘤药物的应用。

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【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药，具体涉及为2-磺基-9-芴基甲氧羰基-去铁胺偶联物及其应用。

技术介绍

1、去铁胺(dfo)作为一种金属离子络合剂，可以通过羟肟酸基团与游离铁离子形成稳定的去铁胺-铁复合物，最终由尿排出。去铁胺可以结合体内游离的不稳定铁池，通过除去体内过量的铁治疗急性或慢性铁超载。近年来，去铁胺也被应用于很多临床试验，例如蛛网膜下腔出血、糖尿病足溃疡、三阴性乳腺癌等，在未来临床应用中有很大潜力。

2、与其他fda批准的铁螯合剂相比，去铁胺作为被fda批准的唯一一种肠外给药的铁螯合剂，其给药方式适用于更普遍的临床案例。去铁胺在临床给药时仍旧存在很多弊端，首先，去铁胺的半衰期极短(约为5.5min)且用药量大(30-60mg/kg/day)，患者单次用药需要持续皮下注射8-12h，且每周至少五天注射，这导致了患者依从性极差。其次，去铁胺本身具有肝毒性，大剂量给药和高给药频率会给患者的呼吸系统、视听系统和心血管系统造成一些毒副反应。因此，降低去铁胺药物本身毒性，延长去铁胺半衰期，降低去铁胺给药频率的方法可望提高患者用药依从性，为临床应用提供更有价值的可能。

3、此前研究中多数利用高分子水溶性聚合物与去铁胺合成偶联物，该偶联物通过逃逸肾清除而降低偶联物的排泄速度，进而延长去铁胺半衰期。但是临床上铁超载患者常伴有肝功能受损，这阻碍了去铁胺-铁离子复合物的肝胆排泄；此外，这类高分子偶联物在工业生产上难以冻干灌装；且高分子偶联物提高了去铁胺临床注射的粘度，阻碍了药物在皮下注射的应用，目前高分子去铁胺偶联物尚无临床试验应用。

技术实现思路

1、本专利技术的目的在于提供了一种2-磺基-9-芴基甲氧羰基-去铁胺偶联物及其应用以解决上述
技术介绍
中提到的去铁胺药物本身毒性高，半衰期短，给药频率高等问题，进而改善去铁胺的药物动力学和药效学性质可望提高患者用药依从性，降低药物相关的毒副作用的技术问题。

2、为实现上述目的，本专利技术提供一种去铁胺偶联物，由2-磺基-9-芴基甲氧羰基-n-琥珀酰亚胺基碳酸酯和去铁胺分子通过酰胺键连接制得；所述2-磺基-9-芴基甲氧羰基-n-琥珀酰亚胺基碳酸酯由9-芴基甲氧羰基-n-琥珀酰亚胺基碳酸酯磺酸化制得；该去铁胺偶联物结构式如下：

3、

4、所述的9-芴基甲氧羰基-n-琥珀酰亚胺基碳酸酯，其结构式如下：

5、

6、所述的2-磺基-9-芴基甲氧羰基-n-琥珀酰亚胺基碳酸酯，其结构式如下：

7、

8、所述的去铁胺的结构式如下：

9、

10、本专利技术提供了所述的2-磺基-9-芴基甲氧羰基-去铁胺偶联物的合成方法，具体方法如下：将9-芴基甲氧羰基-n-琥珀酰亚胺基碳酸酯与氯磺酸溶解于二氯甲烷中反应，反应完全后纯化，纯化后冷冻干燥制得2-磺基-9-芴基甲氧羰基-n-琥珀酰亚胺基碳酸酯；随后，将2-磺基-9-芴基甲氧羰基-n-琥珀酰亚胺基碳酸酯与去铁胺溶解于溶剂中，在dipea的作用下反应，反应完全后纯化，纯化后冷冻干燥得到最终产物2-磺基-9-芴基甲氧羰基-去铁胺偶联物，合成路线如下所示：

11、

12、优选的，反应溶剂为无水n，n-二甲基甲酰胺。

13、优选的，反应得到的2-磺基-9-芴基甲氧羰基-去铁胺偶联物通过制备液相纯化，得到分子量为861.37的偶联物。

14、优选的，对比2-磺基-9-芴基甲氧羰基-去铁胺偶联物与去铁胺的体外铁螯合能力和细胞毒性；

15、优选的，对比2-磺基-9-芴基甲氧羰基-去铁胺偶联物与去铁胺在体内的半衰期；

16、优选的，对比2-磺基-9-芴基甲氧羰基-去铁胺偶联物与去铁胺的体内毒性；

17、本专利技术提供了2-磺基-9-芴基甲氧羰基-去铁胺偶联物在制备治疗铁超载疾病药物中的应用；

18、本专利技术提供了2-磺基-9-芴基甲氧羰基-去铁胺偶联物在制备治疗肿瘤药物中的应用。

19、本专利技术的有益效果是：

20、本专利技术所提出了一种2-磺基-9-芴基甲氧羰基-去铁胺偶联物相比于同浓度去铁胺毒性更低；具有更长的半衰期；具有更强的清除血浆内多余铁的能力；能够在低给药频率下治疗铁超载；且具有更加良好的减毒效果。本专利技术提出了一种2-磺基-9-芴基甲氧羰基-去铁胺偶联物与5-氨基乙酰丙酸的药物组合可以提高肿瘤诊断和治疗效果。

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【技术保护点】

1.一种去铁胺偶联物，其特征在于，结构式如下：

2.权利要求1所述的去铁胺偶联物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：

3.根据权利要求2所述的去铁胺偶联物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述溶剂为二氯甲烷。

4.根据权利要求2所述的去铁胺偶联物的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。

5.权利要求1所述的去铁胺偶联物或其药学上可接受的盐在制备治疗铁超载药物中的应用。

6.权利要求1所述的去铁胺偶联物或其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤药物中的应用。

7.一种药物组合物，包含权利要求1所述去铁胺偶联物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。

8.权利要求7所述药物组合物在制备治疗铁超载药物中的应用。

9.权利要求7所述药物组合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。

【技术特征摘要】

1.一种去铁胺偶联物，其特征在于，结构式如下：

2.权利要求1所述的去铁胺偶联物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：

3.根据权利要求2所述的去铁胺偶联物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述溶剂为二氯甲烷。

4.根据权利要求2所述的去铁胺偶联物的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述溶剂为n,n-二甲基甲酰胺。

5.权利要求1所述的去铁胺偶联物...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘洪卓，徐林依，关柔，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：

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