本发明专利技术公开了一种伏立康唑中间体的制备方法。本发明专利技术提供了一种6‑(1‑溴乙基)‑4‑氯‑5‑氟嘧啶的制备方法，其包括以下步骤：在微通道反应器中，物料A和物料B进行如下所示的溴化反应，即可；所述物料A为如式I所示化合物、引发剂与有机溶剂A的混合溶液；所述物料B为溴化剂与有机溶剂A的混合溶液；所述有机溶剂A为腈类溶剂或醚类溶剂；所述溴化反应的反应时间为30～180秒；所述溴化反应的反应温度为80～125℃。本发明专利技术的制备方法反应时间较短，工艺安全易控制，安全隐患少，放大风险低，适合工业化生产。
1、伏立康唑[voriconazole，(2r,3s)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶)-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇]是辉瑞公司研制开发，于2002年获fda批准的一种广谱三唑类抗真菌药，治疗侵袭性曲霉病、对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)、由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。其作用机制为抑制cyp450依赖性14α-羊毛甾醇脱甲基酶的活性，进而抑制功能性真菌膜的形成和维持真菌生长的甾醇的生物合成，使细胞膜合成受阻，细胞破裂死亡。伏立康唑因其独特的药效特点和良好的临床使用效果被认为具有极其广阔的市场前景。
7、式ⅰ化合物和偶氮二异丁腈(aibn)溶于二氯乙烷(dce)中，然后将适量n-溴代丁二酰亚胺(nbs)的二氯乙烷溶液滴加进去，补加二氯乙烷，待反应液澄清后，滴加nbs的二氯乙烷混合溶液，加热至50℃反应15小时，反应体系加水分液，水相用二氯乙烷萃取，合并有机层用亚硫酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥、减压蒸馏，制得目标化合物ⅱ粗品(收率92％，纯度86％)。
>8、专利cn111704606a提供了一种伏立康唑中间体的制备方法：9、
10、将反应瓶内化合物ⅰ、n-溴代琥珀酰亚胺(nbs)和偶氮二异丁腈(aibn)的二氯甲烷溶液在55℃下反应16小时，得到目标化合物ⅱ(收率98％，纯度：97.8％)，反应时间长，生产中放大生产有喷料的安全风险。
11、专利cn102344441b介绍了一种化合物ⅰ的溴代物或氯代物的制备方法：
12、
13、在自由基引发剂偶氮二异丁腈(aibn)作用下，经铁粉或溴化铁催化，化合物ⅰ与n,n-二溴二甲基海因(dbdmh)在乙酸溶液中，80±5℃下反应1小时，得到化合物ⅱ(收率92.20％，纯度87.50％)。
14、文献(数理医药学杂志，2012,25(1):99.)介绍了一种化合物ⅰ的氯代和溴代工艺。
15、
16、在无腈基的引发剂偶氮二异丁酸二甲酯(aibme)作用下，化合物ⅰ与溴化剂n-溴代琥珀酰亚胺(nbs)在甲苯溶液中，70℃下反应4小时，得到化合物ⅱ(收率97％)。
17、文献(chem photo chem 2018,2,938-944)报道了化合物ⅰ经光引发溴化反应连续流合成目标化合物ⅱ。
18、
19、该方案采用200ma电流、405nm的led光源，将化合物ⅰ和溴化剂n-溴代琥珀酰亚胺(nbs)的乙腈/乙酸混合溶液(1:1)在光反应高湍流微反应器(4.09ml体积)中，经过1.36min的持液时间，反应得到目标化合物ⅱ(产率87％，分离产率35％)。
20、现有技术中的制备方法存在以下不足：
21、1、二氯甲烷的蒸汽压低，用作反应溶剂时，需要加热回流，反应12小时以上，对反应设备和能源消耗要求较高；二氯乙烷等氯代溶剂有较强的基因毒性。
22、2、现有技术中大多使用间歇式工艺，溴化反应时间较长，可能产生二溴副产物。而光引发溴代反应所使用的微反应器规模较小，而且光源散热是需要解决的问题，反应产率不高，放大反应规模或工业化生产困难。
23、3、溴代反应是放热反应，反应规模越大，热量聚集越明显，安全隐患越突出，因此在扩大规模进行工业化生产时，需要对整个反应体系进行降温和精准控温，以避免反应釜的温度失控和喷料现象。
技术实现思路
1、本专利技术所要解决的技术问题是现有的制备方法反应时间较长，放大风险较高的缺陷，而提供了一种伏立康唑中间体的制备方法。本专利技术的制备方法反应时间较短，工艺安全易控制，安全隐患少，放大风险低，适合工业化生产。
2、本专利技术是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
3、本专利技术提供了一种6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶的制备方法，其包括以下步骤：在微通道反应器中，物料a和物料b进行如下所示的溴化反应，即可；
4、所述物料a为如式i所示化合物、引发剂与有机溶剂a的混合溶液；所述物料b为溴化剂与有机溶剂a的混合溶液；所述有机溶剂a为腈类溶剂或醚类溶剂；所述溴化反应的反应时间为30-180秒；所述溴化反应的反应温度为80-125℃；
5、
6、在一些实施方式中，所述腈类溶剂为乙腈、丙腈或丁腈，优选乙腈。
7、在一些实施方式中，所述醚类溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚或甲基叔丁基醚。
8、在一些实施方式中，物料a中，所述有机溶剂a与所述如式i所示化合物的体积质量比为(1-30)：1ml/g，优选(2-5)：1ml/g，例如2.5：1ml/g。
9、在一些实施方式中，所述引发剂为偶氮二异丁基(aibn)。
10、在一些实施方式中，所述引发剂与所述如式i所示化合物的重量比为(0.0001-0.01)：1，优选(0.0005：1-0.01)：1，例如0.003：1。
11、在一些实施方式中，所述溴化剂为n-溴代丁二酰亚胺(nbs)或1,3-二溴-5,5-二甲基海因。
12、在一些实施方式中，物料b中，所述有机溶剂a与所述溴化剂的体积质量比为(5-100)：1ml/g，优选(14-16.5)：1ml/g(在上述范围内，反应效果较佳，若有机溶剂a的用量低于上述范围，则有堵料风险)，例如14.3：1ml/g。
13、在一些实施方式中，所述溴化剂与所述如式i所示化合物的摩尔比为(0.5-5.0)：1，优选(0.8-1.2)：1，例如0.8：1或1.2：1。
14、在一些实施方式中，所述物料a的流量为2.0-5.0ml/min，优选2.0-3.0ml/min，例如2.0ml/min或3.0ml/min。
15、在一些实施方式中，所述物料b的流量为10.0-20.0ml/min，优选12.0-15.0ml/min，例如12.0ml/min或15.0ml/min。
16、在一些实施方式中，所述溴化反应的反应温度为100-120℃，优选110-120℃，例如115℃或120℃。
17、在一些实施方式中，所述溴化反应的反应压力为1.0-5.0atm，例如1.5atm或2.0atm。
18、在一些实施方式中，所述溴化反应的反应时间为65-70秒，例如65秒或70秒。
19、在一些实施方式中，所述溴化反应包括如下后处理本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶的制备方法，其包括以下步骤：在微通道反应器中，物料A和物料B进行如下所示的溴化反应，即可；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其满足以下条件中的一个或多个：
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其满足以下条件中的一个或多个：
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其满足以下条件中的一个或多个：
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其满足以下条件中的一个或多个：
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其满足以下条件中的一个或多个：
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其满足以下条件中的一个或多个：
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溴化反应包括如下后处理步骤：浓缩(例如在40℃下浓缩)、稀释(例如用水稀释)、萃取(例如用二氯甲烷萃取)、洗涤(例如用饱和亚硫酸氢钠溶液和饱和食盐水溶液洗涤)和减压浓缩。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述微通道反应器包括进料系统A、进料系统B、高压恒流输液泵A、高压恒流输液泵B、混合器、反应模块、冷却模块、压力控制器和反应液收集系统；其中，
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一个或多个：
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【技术特征摘要】
1.一种6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶的制备方法，其包括以下步骤：在微通道反应器中，物料a和物料b进行如下所示的溴化反应，即可；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其满足以下条件中的一个或多个：
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其满足以下条件中的一个或多个：
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其满足以下条件中的一个或多个：
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其满足以下条件中的一个或多个：
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其满足以下条件中的一个或多个：
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【专利技术属性】
技术研发人员：申理滔，刘学威，喻林，
申请(专利权)人：武汉瑞晟药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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