【技术实现步骤摘要】
本专利技术是α-酮戊二酸在制备促髓鞘修复、改善神经炎症的药物中的应用，具体涉及α-酮戊二酸或其衍生物在制备防治神经系统脱髓鞘相关性疾病药物、制备防治衰老性相关神经系统疾病药物、制备防治视神经或视网膜病变药物以及制备防治癌症治疗（放疗，化疗）引起脑白质病变药物中的新用途及其相关的药物，属于生物医药。
技术介绍
1、髓鞘缺陷发生在许多神经内科疾病中，典型的包括脱髓鞘疾病（如多发性硬化症等），神经退行性疾病（如阿尔兹海默病，帕金森等），低髓鞘脑白质营养不良等。除了一些遗传因素外，其他的环境因素，包括外伤，吸烟，药物滥用，感染等因素都会造成上述疾病的发病风险。低髓鞘脑白质营养不良发病的主要原因是遗传缺陷，包括plp1，gja1，gjc2等都为该疾病的高风险基因。而在多发性硬化症中，发病区域有大量的免疫细胞富集，包括b细胞和t细胞等，造成过免疫反应，从而对髓鞘造成损伤。
2、目前治疗多发性硬化症的药物大多为抗免疫相关的药物，包括ocrelizumab，ofatumumab等针对b细胞的cd20抗体以及fingolimod等淋巴细胞阻断剂。低髓鞘脑白质营养不良目前还没有具体的治疗方案。多发性硬化症、衰老性脱髓鞘与低髓鞘脑白质营养不良都涉及到少突胶质细胞分化障碍。虽然抗免疫治疗能够有效缓解多发性硬化症的病情，但髓鞘被破坏后却难以恢复，单靠抗免疫治疗并不能有效促进髓鞘的再生，因此对于脱髓鞘疾病的治疗还需要将焦点聚焦于怎样促进再髓鞘化的问题上。现在正在开发的促进髓鞘再生的药物包括liothyronine，bexarotene，gsk2
3、除了多发性硬化症外，阿尔茨海默症也会出现髓鞘总体水平的降低。有研究通过遗传手段增强髓鞘的形成可以缓解阿尔茨海默症相关的认知障碍。目前治疗阿尔茨海默症的新药研发主要集中在以下方面：消除aβ沉积（aducanumab，lecanemab等），抑制tau蛋白神经纤维缠结（cambino，semorinemab等），补充神经递质（左旋丝氨酸，atomoxetine等），抑制神经炎症（达沙替尼＋槲皮苷，依那西普等），脂代谢调节（依法韦仑等），但针对髓鞘形成增强的药物还未见应用于阿尔茨海默症。
4、青光眼、颅脑外伤等引起的视神经/视网膜病变也严重影响着患者的视力健康，甚至造成不可逆的致盲，而针对这些疾病相关的视力改变还没有充分的研究。有研究发现，青光眼的发病伴随着明显的视神经脱髓鞘，包括mbp标志的降低和少突胶质细胞数量的减少，并且脱髓鞘的发生先于轴突的变性，暗示脱髓鞘是青光眼视神经功能障碍的早期标志。在青光眼病理生理过程中，视网膜小胶质细胞的异常激活产生神经毒性因子及炎症因子，进一步加速了视网膜神经元的凋亡和视神经髓鞘受损。目前针对青光眼视神经病变治疗的相关药物包括降眼压药物（例如β肾上腺素受体阻滞剂，rho 激酶抑制剂等），视神经保护药（钙离子通道阻滞剂，神经营养因子等）。但目前尚无在用药物能针对青光眼视神经髓鞘受损以及免疫调节进行治疗，因此对于大量的青光眼视力受损的病人，有必要开发新的治疗方法。
5、糖尿病视觉障碍与视神经髓鞘病理性变化也存在直接联系，而病程中少突胶质细胞分化障碍是导致髓鞘病理性变化的主要原因。视神经新生髓鞘生成障碍可能是导致早期糖尿病视觉功能障碍的重要原因，而促少突胶质细胞分化药物可挽救视觉功能障碍。目前针对糖尿病视神经病变的药物仍在研究中，一些研究中用到的氯马斯汀虽能促进少突胶质细胞分化，但在临床运用中会出现嗜睡、食欲不振等副作用。因此对于糖尿病相关的视觉障碍以及髓鞘受损，有必要研发更具安全性的治疗药物。
6、此外，癌症病人在经过化疗与放疗之后也出现脑白质病变，表现为小胶质细胞的异常激活和病灶性脱髓鞘，临床表现为明显的认知障碍。比如在鼻咽癌的治疗过程中，放疗时需要将中颅窝置于放射野内进行预防性照射，加之其本身放射剂量超过正常脑组织的可接受剂量，所以不可避免地会对正常脑组织的白质造成损伤。再比如甲氨蝶呤，奥沙利铂，氟尿嘧啶等化疗药物在癌症治疗中也引起了白质的病变。目前针对癌症放化疗后白质损伤的机制研究还比较少。此外，放化疗会诱导大脑中小胶质细胞的持续激活，破坏了神经可塑性实现的多种机制，并发展成为治疗相关的认知障碍。癌症病人在经过放化疗后小胶质细胞的异常激活的机制还不明确，需进一步进行深入研究。因此促进放化疗后的髓鞘再生，改善脑中枢的免疫微环境有望改善癌症病人在治疗后的认知障碍，可针对促髓鞘再生和免疫调节研发更具有效性和安全性的药物。
7、α-酮戊二酸是生物体内三羧酸循环的中间代谢产物，可参与氨基酸、维生素和有机酸的合成及能量代谢，因此被广泛用作膳食补充品的添加剂使用，如公开号为cn107412216a的专利技术专利记载的α-酮戊二酸在改善高脂饮食导致的动物繁殖功能损伤方面的应用，也有报道将α-酮戊二酸用于制备治疗心肌梗死药物中的应用，如公开号为cn114028371a的专利技术专利，以及用于防治皮肤肿瘤的药物中的应用，如公开号为cn115414343a的专利技术专利，但并未见将α-酮戊二酸用于促进再髓鞘化的研究。
技术实现思路
1、本专利技术旨在提供α-酮戊二酸在制备促髓鞘修复、改善神经炎症的药物中的应用，首次将α-酮戊二酸或其衍生物用于制备预防和/或治疗神经系统脱髓鞘相关性疾病、衰老性相关神经系统疾病、视神经或视网膜病变以及癌症治疗（放疗，化疗）引起脑白质病变的药物中，是一种具有有效性及安全性的药物。
2、本专利技术提供的技术方案包括以下几种：
3、（一）α-酮戊二酸或其衍生物在制备防治神经系统脱髓鞘相关性疾病药物中的应用。
4、所述神经系统脱髓鞘相关性疾病包括但不限于：多发性硬化症、低髓鞘脑白质营养不良、急性播散性脑脊髓炎、髓鞘形成缺陷的脱髓鞘疾病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿病。
5、（二）α-酮戊二酸或其衍生物在制备防治衰老性相关神经系统疾病药物中的应用。
6、所述衰老性相关神经系统疾病包括但不限于：阿尔茨海默病、帕金森综合征、衰老性脑白质病变、糖尿病引起的脑白质病变、高血压引起的脑白质病变。
7、（三）α-酮戊二酸或其衍生物在制备防治视神经或视网膜病变药物中的应用。
8、所述视神经或视网膜病变包括但不限于：糖尿病相关的视觉障碍、青光眼或颅脑外伤引起的视网膜神经元和视神经的损伤。
9、（四）α-酮戊二酸或其衍生物在制备防治癌症治疗（放疗，化疗）引起的脑白质病变药物中的应用。
10、上述应用中，所述防治是利用α-酮戊二酸或其衍生物促进髓鞘生成、再生或修复，延缓小胶质细胞的衰老改善神经炎症而实现。
11、本专利技术还提供了基于上述应用中使用的药物，可以是防治神经系统脱髓鞘相关性疾病的药物，防治衰老性相关神经系统疾病的药物，防治视神经或视网膜病变的药物，以及防治癌症治疗（放疗，化疗）引起的脑白质病变的药物，当然，这些药物均含有α-酮戊二酸或其衍生物作为其有效物质，也可以包含医学上可本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.α-酮戊二酸或其衍生物在制备防治神经系统脱髓鞘相关性疾病药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述神经系统脱髓鞘相关性疾病包括：多发性硬化症、低髓鞘脑白质营养不良、急性播散性脑脊髓炎、髓鞘形成缺陷的脱髓鞘疾病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿病。
3.α-酮戊二酸或其衍生物在制备防治衰老性相关神经系统疾病药物中的应用。
4.根据权利要3所述的应用，其特征在于：所述衰老性相关神经系统疾病包括阿尔茨海默病、帕金森综合征、衰老性脑白质病变、糖尿病引起的脑白质病变、高血压引起的脑白质病变。
5.α-酮戊二酸或其衍生物在制备防治视神经或视网膜病变药物中的应用。
6.根据权利要5所述的应用，其特征在于：所述视神经或视网膜病变包括糖尿病相关的视觉障碍、青光眼或颅脑外伤引起的视网膜神经元和视神经的损伤。
7.α-酮戊二酸或其衍生物在制备防治癌症治疗引起的脑白质病变药物中的应用。
8.根据权利要求1～8任一项所述的应用，其特征在于：所述防治是利用α-酮戊二酸或其衍生物促进髓鞘生成、再生或修复，改善免
9.一种如权利要求1～8任一项所述应用中使用的药物，其特征在于：含有α-酮戊二酸或其衍生物。
10.根据权利要求9所述的药物，其特征在于：α-酮戊二酸的衍生物包括α-酮戊二酸二甲醇、α-酮戊二酸二甲酯、α-酮戊二酸钠、α-酮戊二酸二钠。
...【技术特征摘要】
1.α-酮戊二酸或其衍生物在制备防治神经系统脱髓鞘相关性疾病药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述神经系统脱髓鞘相关性疾病包括：多发性硬化症、低髓鞘脑白质营养不良、急性播散性脑脊髓炎、髓鞘形成缺陷的脱髓鞘疾病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿病。
3.α-酮戊二酸或其衍生物在制备防治衰老性相关神经系统疾病药物中的应用。
4.根据权利要3所述的应用，其特征在于：所述衰老性相关神经系统疾病包括阿尔茨海默病、帕金森综合征、衰老性脑白质病变、糖尿病引起的脑白质病变、高血压引起的脑白质病变。
5.α-酮戊二酸或其衍生物在制备防治视神经或视网膜病变药物中的应用。
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【专利技术属性】
技术研发人员：贺雪莲，黄国娇，
申请(专利权)人：四川大学华西第二医院，
类型：发明
国别省市：
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