一种人造药用蛇胆及其制备方法技术

一种人造药用蛇胆粉，它是由牛磺胆酸、鸡胆汁干浸膏、胆甾醇、粘蛋白、硫酸锌ＺｎＳＯ↓［４］.７Ｈ↓［２］Ｏ、葡萄糖酸钙、碳酸氢钠和牛磺酸配制成固态粉末状混合物，它还可含有牛磺去氧胆酸和／或兔胆汁干浸膏，将该人造药用蛇胆粉溶于２５％至５０乙醇溶液中可制成人造药用蛇胆液，具有与优质天然蛇胆极为相似的化学组成和药理效应，具有显著的镇咳、祛痰、平喘、抗炎等作用，无明显毒副作用，是天然药用蛇胆的理想代用品。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及中药材及其制备方法，特别涉及人工制备的中药材，尤其涉及蛇胆及其制备方法。
技术介绍
蛇胆是我国沿用上千年的一种名贵的传统药材，是生产各种蛇胆复方制剂的主要原料。蛇胆及其制剂具有显著的镇咳、祛痰、平喘和抗炎等功效，主要用于治疗呼吸系统、中枢神经系统及运动系统的疾病。长期的临床应用表明，蛇胆是集多种药理作用于一体的、具有中国特色的一味良药，疗效确切，且无毒副作用，是任何一种西药难以代替的药物，久用不衰。尤其自上世纪八十年代以来，成了发展中成药生产的热门品种之一，制剂新品种不断涌现，产量日益增加。而蛇类的野生资源却日趋枯竭，蛇胆供应严重短缺。由于经济利益的驱使，野生蛇被大肆捕杀，濒临灭种。为了保护物种和维护生态平衡，世界各国都严禁捕杀蛇类动物，尤其我国政府除禁止捕杀之外，还禁止养殖和销售蛇类动物，其执法力度之大达到前所未有的程度。由此给我国制药工业带来一个严重问题——蛇胆制剂的生产面临“无米之炊”。为了保住或延续这味良药的品种生产，当务之急就是要寻找或专利技术药用蛇胆代用品。
技术实现思路
本专利技术应用人工模拟方法解决药用蛇胆的来源问题。专利技术者根据现代中医药理论——药效主要取决于有效成分和合理配方。我们在弄清天然药用蛇胆汁化学组成和药理作用的基础上，选用某些非蛇类动物胆汁(如牛、羊及家禽等胆汁)为原料，采用现代生化技术进行提炼(提取或半合成)，将所得的有效组分(或组分群)按适当比例组成配方，进行人工模拟，从化学组成和药效两个方面与天然药用蛇胆进行对比，筛选出科学合理的、可工业化生产的配方，制成符合制药使用的天然蛇胆代用品——人造药用蛇胆或称人工蛇胆。 蛇胆是我国沿用上千年的一种名贵的传统药材，是生产各种蛇胆复方制剂的主要原料。蛇胆及其制剂具有显著的镇咳、祛痰、平喘和抗炎等功效，主要用于治疗呼吸系统、中枢神经系统及运动系统的疾病。长期的临床应用表明，蛇胆是集多种药理作用于一体的、具有中国特色的一味良药，疗效确切，且无毒副作用，是任何一种西药难以代替的药物，久用不衰。尤其自上世纪八十年代以来，成了发展中成药生产的热门品种之一，制剂新品种不断涌现，产量日益增加。而蛇类的野生资源却日趋枯竭，蛇胆供应严重短缺。由于经济利益的驱使，野生蛇被大肆捕杀，濒临灭种。为了保护物种和维护生态平衡，世界各国都严禁捕杀蛇类动物，尤其我国政府除禁止捕杀之外，还禁止养殖和销售蛇类动物，其执法力度之大达到前所未有的程度。由此给我国制药工业带来一个严重问题——蛇胆制剂的生产面临“无米之炊”。为了保住或延续这味良药的品种生产，当务之急就是要寻找或专利技术药用蛇胆代用品。 据国内外文献报道，世界上有3000多种蛇，国内有1700多种蛇。按我国药典规定或认可的药用蛇胆，主流品种是眼镜蛇、金环蛇、灰鼠蛇、三索蛇、乌梢蛇等的胆汁，并视这些品种的蛇胆为上品或优质品。为了人造药用蛇胆，我们对这些蛇的胆汁进行了化学成分分析，结果见表1。 表1 五种优质药用蛇胆成分分析结果 注①同一品种的蛇，由于产地不同，捕捉季节不同、处死时饥饿程度不同及个体差异，其胆汁的化学组成及含量有明显差异。 ②本分析样品是由广西梧州市蛇仓提供的活蛇，饿一周(只给水)后处死所取得的胆汁。 ③分析方法主要采用HPLC法(分析卵磷脂、总胆酸和粘蛋白用比色法或分光光度法。) ④还测定了各种蛇胆的微量元素及各种氨基酸含量，未列入表中。 从表1结果看出(1)所测的五种优质蛇胆汁，其牛磺胆酸含量一般不低于30mg/ml；(2)牛磺鹅去氧胆酸含量略高于牛磺去氧胆酸，两者之和约为4～9mg/ml范围内；(3)胆甾醇含量普遍较高，大体上在100～200mg/ml范围内；(4)卵磷脂、胆红素的含量普遍很低，而胆绿素约为胆红素的5～6倍；(5)总胆酸含量(糠醛比色法结果)一般在40mg/ml以上；(6)蛇胆汁中TCA、TCDCA和TDCA三种组分的质量比约为15～20∶2～3∶1，无严格的比例关系。 根据五种优质蛇胆的上述化学组成的主要特征，我们设计了五个模拟配方，其中三个用纯组分组方，见表2；另外2个用鸡胆或兔胆浸膏粉与半合成的主成分组方，见表3，制成的样品经药效学试验证实，见表6～表9，上述五个均为有效配方。 在本专利技术配方设计中，突出TCA为主要成分的地位，为君药，而TCDCA和TDCA的配比基本参照乌梢蛇胆和灰鼠蛇胆两者的平均数值。这些配方中的组方成分质量比为牛磺胆酸29～34g/L，牛磺鹅去氧胆酸4.5～5.5g/L，牛磺去氧胆酸1.5～4.5g/L，胆甾醇4.0～6.0g/L，粘蛋白5.0～7.0g/L，卵磷脂1.0～3.0g/L，胆绿素0.5～1.5g/L，牛磺酸0.0～0.5g/L，无机盐(ZnSO4、CuSO4、MgSO4)合计0.49g/L，另外还加有葡萄糖钙9.50～10.5g/L及碳酸氢钠0.0～12g/L。配方IV和V配成胆粉，1公斤胆粉配成13升溶液，其质量与配方I～III相当，所不同的是用了鸡胆浸膏粉或兔胆浸膏粉代替配方I～III中全部或部分的TCDCA、TDCA、BV，使配方得到简化，本质上是相同的，更符合中药配方的惯例。 表2 三个“人工蛇胆液”模拟配方的组成及配比 注表2三个配方中的胆汁酸也可用它们相当量的钠盐配制，PH值控制在8.0～8.5。 表3 加有鸡胆或兔胆浸膏粉的二个“人造蛇胆粉”配方组成与配比 *若将1kg固态混合物配成13升溶液，其质量与前面三个配方基本相当。 本专利技术人工蛇胆配方用主要单味药制备 (1)牛磺胆酸的合成 综合国外文献报道，以胆酸为起始原料合成牛磺胆酸或其钠盐，主要有四种方法，即邦迪(Bondi)法.J Am Chem Soc，1937，592532.、柯特斯(Cortese)法.J Biol Chem，1936，119177.]、诺曼(Norman)法Norman A.Preparation of conjugated bile acids using mixed carboxylic acid anhydrides.Ark Kemi，1955，8331]和利昂·勒克(Leon Lack)法.J Lipid Res，1973，14367]，或称EEDQ法。专利技术者根据各条合成路线的技术难易程度、原料及试剂供应情况及设备条件和对环境污染等情况，选择了诺曼法合成TCA，并用此法合成TCDCA和TDCA。实际应用时对该法作了某些修正或改进。诺曼法合成牛磺胆酸，采取“一锅煮”的办法，先将胆酸(原料)与三正丁胺在二氧六环中成盐，再与氯甲酸乙酯反应生成胆酸基甲酰酐乙酯，在碱性水溶液中与牛磺酸偶合，得到目标化合物。后处理方法和精制，主要采用浓缩和重复结晶等方法，所得产品纯度不高(≤90％)，消耗大量多种溶剂，生产周期很长。我们为使该法适用于工业化生产，做了多方面改进。现将改进后的工艺操作叙述如下 牛磺胆酸的合成 称取3.2kg纯胆酸投入30升反应罐中，加入2升三正丁胺和10升四氢呋喃，在室温下搅拌使固体物料至全溶。向反应罐夹层中通入冰水，使内温降至8～9℃后，加入1.0升氯甲酸乙酯，搅拌至反应罐中的白烟消失后，在剧烈搅拌下缓缓加入由1.2kg牛磺酸溶于1.5M NaOH溶液配成本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种人造药用蛇胆粉，其特征在于它含的组分和各组分间的重量配比是：牛磺胆酸３８０～４００重量份鸡胆汁干浸膏１６２～２１０重量份胆甾醇４０重量份粘蛋白９６重量份硫酸锌ＺｎＳＯ↓［４］.７Ｈ↓［２］Ｏ１重量份葡萄糖酸钙１２８～１４８重量份碳酸氢钠１０８～１２０重量份牛磺酸５重量份牛磺去氧胆酸０～１２重量份兔胆汁干浸膏０～４８重量份。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：石朝周，
申请(专利权)人：石朝周，
类型：发明
国别省市：83[中国|武汉]