【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种1,4-二硫苏糖醇的制备方法，属于有机合成。
技术介绍
1、1,4-二硫苏糖醇即dl-dithiothreitol，简称为dtt，也称作cleland’s reagent，是一种强效的还原剂。将-sh基保持在还原态，常用以还原蛋白和多肽中的二硫键，或更普遍用以防止蛋白半胱氨酸残基形成分子内和分子间的二硫键。dtt还具有抗氧化作用，对一些隐藏的二硫键，dtt可借助变性条件下来还原二硫键，如高温或钠离子变性剂，其化学结构式如下：
2、
3、目前，已经报道的1,4二硫苏糖醇的制备主要有以下三种：
4、中国专利文献cn101503384a公开了一种二硫苏糖醇的合成方法，即以1,4-丁烯二醇为原料，经溴代反应，碱水解反应，硫代乙酸进行加成反应，最后在碱催化下水解，共四步反应制得1,4-二硫苏糖醇。其合成路线如下：
5、
6、但是该工艺的生产过程中易产生异构体，并且需要使用溴素及巯基乙酸，安全风险较高，对人体健康和环境产生危害较大，不适合工业化生产。
7、中国专利文献cn103073462a使用酒石酸二甲酯为原料，经丙酮缩二甲醇保护，酯基还原、取代、保护及水解脱保护五步反应，得到1,4二硫苏糖醇，其合成路线如下：
8、
9、但是该工艺的反应路线较长，需要使用硼氢化钠还原剂，安全危害较大，同时二羟基被限定性保护，使得产品的构型与常规的产品的构型有差异，不适合工业化生产。
10、中国专利文献cn112028799a以1,
11、
12、但是该工艺使用原料价格较高，不易获得，同时第一步反应使用大量氧化剂，第二步反应使用还原剂四氢锂铝，存在很高安全隐患，不适合工业化生产。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本专利技术提供一种1,4-二硫苏糖醇的制备方法。本专利技术提供的方法可以大幅度缩短反应步骤，提高反应效率和产品纯度，并且基本不产生异构体杂质。
2、本专利技术的技术方案如下：
3、一种1,4-二硫苏糖醇的制备方法，包括以下步骤：
4、(1)将赤藓糖醇加热至120～130℃使赤藓糖醇融化，然后一边搅拌一边通入溴化氢气体，保温反应1～3h，然后降温至80～100℃，加水后进行第一次析晶，继续降温至15～35℃，搅拌并进行第二次析晶，第一次过滤，向所得滤饼中加入甲苯，加热至70～90℃使滤饼溶解，脱色，第二次过滤，所得滤液降温至0～10℃，搅拌并进行第三次析晶，第三次过滤，所得的滤饼经真空干燥后，得到中间体1,4-二溴苏糖醇；
5、(2)将中间体1,4-二溴苏糖醇、硫脲与1,4-二氧六环混合均匀，继续加入氢氧化钠溶液，在90～110℃下反应4～5小时，反应完成后降温至20～30℃，减压浓缩后调节ph至4～5，使用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥过滤，所得的滤液经减压浓缩后，得到1,4-二硫苏糖醇粗品；
6、(3)将1,4-二硫苏糖醇粗品与乙酸乙酯混合均匀，加热至1,4-二硫苏糖醇粗品全部溶解，然后降温至0～5℃，降温后搅拌析晶1～3h，最后经过滤、真空干燥后，得到1,4-二硫苏糖醇。
7、根据本专利技术优选的，步骤(1)中，所述赤藓糖醇与溴化氢气的摩尔比为1：(2～3)。
8、根据本专利技术优选的，步骤(1)中，所述赤藓糖醇融化温度为125℃，保温反应时间为2h。
9、根据本专利技术优选的，步骤(1)中，所述赤藓糖醇与水的质量比1:(1～1.1)。
10、根据本专利技术优选的，步骤(1)中，所述第一次析晶的温度为90℃，析晶时间为0.5～1.5h。
11、根据本专利技术优选的，步骤(1)中，所述第二次析晶温度为20～30℃，析晶时间为0.5～1.5h。
12、根据本专利技术优选的，步骤(1)中，所述滤饼与甲苯的质量比为1:(4～6)。
13、根据本专利技术优选的，步骤(1)中，采用活性炭进行脱色，滤饼与活性炭的质量比为1：(0.04～0.06)，脱色时间为25～35分钟。
14、根据本专利技术优选的，步骤(1)中，所述第三次析晶的温度为0～5℃，时间为0.5～1.5h。
15、根据本专利技术优选的，步骤(1)中，所述真空干燥温度为70～80℃，真空干燥时间为10～12h。
16、根据本专利技术优选的，步骤(2)中，所述中间体1,4-二溴苏糖醇与硫脲的摩尔比为1：(7～9)；所述中间体1,4-二溴苏糖醇与1,4-二氧六环的质量比为1：(3～5)。
17、根据本专利技术优选的，步骤(2)中，所述中间体1,4-二溴苏糖醇和氢氧化钠溶液和质量体积比为(1～1.1)：1，单位：g/ml；所述氢氧化钠溶液的浓度为0.05～0.15m；所述调节ph是使用5％盐酸溶液进行调节；所述干燥是使用无水硫酸钠进行干燥。
18、根据本专利技术优选的，步骤(3)中，所述1,4-二硫苏糖醇粗品与乙酸乙酯的质量比为1:(1～1.1)，加热温度为60～70℃。
19、根据本专利技术优选的，步骤(3)中，所述真空干燥温度为20～30℃，真空干燥时间为20～24h。
20、本专利技术未详尽之处，均可采用现有技术。
21、本专利技术的技术特点：
22、本专利技术提供的1,4-二硫代苏糖醇的制备方法是以d,l-赤藓糖醇为原料，经过溴代，巯基取代两步反应制得1,4-二硫苏糖醇粗品，经过重结晶，得到高纯度，无异构体杂质的1,4-二硫苏糖醇。具体合成路线如下：
23、
24、本专利技术的有益效果在于：
25、1、本专利技术提供的1,4-二硫代苏糖醇的制备方法使用廉价易得的赤藓糖醇为原料，经过溴代，巯基取代两步反应，制备得到1,4-二硫苏糖，具有收率高，产品纯度高，基本不产生异构体杂质的优点。并且整个生产工艺中不使用氧化剂，还原剂等危险试剂，安全环保，适合大规模的工业化生产。
26、2、本专利技术提供的1,4-二硫苏糖醇的制备方法，可以大幅度减少反应步骤，缩短反应时间，提高反应效率，同时还能降低反应过程中产生的三废。
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1.一种1,4-二硫苏糖醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述赤藓糖醇与溴化氢气的摩尔比为1：(2～3)。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述赤藓糖醇融化温度为125℃，保温反应时间为2h；所述赤藓糖醇与水的质量比1:(1～1.1)。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述第一次析晶的温度为90℃，析晶时间为0.5～1.5h；所述第二次析晶温度为20～30℃，析晶时间为0.5～1.5h。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述滤饼与甲苯的质量比为1:(4～6)。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，采用活性炭进行脱色，滤饼与活性炭的质量比为1：(0.04～0.06)，脱色时间为25～35分钟。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述第三次析晶温度为0～5℃，析晶时间为0.5～1.5h；所述真空干燥温度为70～80℃，真空干燥
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述中间体1,4-二溴苏糖醇与硫脲的摩尔比为1：(7～9)，中间体1,4-二溴苏糖醇与1,4-二氧六环的质量比为1：(3～5)。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述中间体1,4-二溴苏糖醇和氢氧化钠溶液和质量体积比为(1～1.1)：1，单位：g/mL；所述氢氧化钠溶液的浓度为0.05～0.15M；所述调节pH是使用5％盐酸溶液进行调节；所述干燥是使用无水硫酸钠进行干燥。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述1,4-二硫苏糖醇粗品与乙酸乙酯的质量比为1:(1～1.1)；所述加热温度为60～70℃；所述真空干燥温度为20～30℃，真空干燥时间为20～24h。
...【技术特征摘要】
1.一种1,4-二硫苏糖醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述赤藓糖醇与溴化氢气的摩尔比为1：(2～3)。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述赤藓糖醇融化温度为125℃，保温反应时间为2h；所述赤藓糖醇与水的质量比1:(1～1.1)。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述第一次析晶的温度为90℃，析晶时间为0.5～1.5h；所述第二次析晶温度为20～30℃，析晶时间为0.5～1.5h。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述滤饼与甲苯的质量比为1:(4～6)。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，采用活性炭进行脱色，滤饼与活性炭的质量比为1：(0.04～0.06)，脱色时间为25～35分钟。
7.如权利要求1所述的制备...
【专利技术属性】
技术研发人员：范宇翔，姜楠，张辉，王昕萌，朱希强，
申请(专利权)人：山东丰金制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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