【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成领域，涉及一种新型n-取代咔唑衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、癌症是世界范围内仅次于心血管疾病的第二大死亡原因，目前化疗仍然是大多数人类癌症最重要的治疗方法，然而许多化疗药物都存在全身毒性、选择性低和耐药性等局限性（dai y, cai x, bi x, et al. synthesis and anti-cancer evaluation of folicacid-peptide-paclitaxel conjugates for addressing drug resistance, j. med.chem. 171 (2019) 104-115）。因此迫切需要发现新的、有效的、安全的抗癌药物。
2、研究活性天然产物，是目前开辟药源、开发新药的重要途径之一。咔唑及其衍生物作为一种常见生物碱，因其具有的平面三环骨架以及众多的生物活性而备受关注。大的共轭体系、强的分子内电子转移能力以及较高的热稳定性和光化学稳定性使得其在光电材料、染料等领域得到广泛应用。此外，良好的类药性质、易于结构修饰等优点促使咔唑及其衍生物被当作药物或药物中间体被加以开发（schmidt a w, reddy k r, knoelker h j.occurrence, biogenesis, and synthesis of biologically active carbazolealkaloids.[j].cheminform, 2012, 43(33):3193-3328），例如如下化合物：
3、
4、咔唑衍生物可以选择性地与htgg-四链体（抗癌药物的靶标）dna结合，能有效阻止癌细胞的扩散。针对天然与合成咔唑及其衍生物结构修饰及生物活性研究的工作，对潜在有抗癌活性咔唑类药物的设计开发提供了极大的帮助。
5、目前文献中报道的n-取代咔唑衍生物的合成主要是通过graebe-ullmann（格雷贝-乌尔曼）反应、cadogan-sundberg（卡多根-桑德伯格）反应以及过渡金属催化反应等方法来实现的。
6、早在1986年，graebe和ullmann等利用氨基二苯胺经重氮化反应得到1-苯基苯并三唑1-2并转化合成咔唑化合物1-3，反应流程如下：
7、。
8、cadogan等开发出一种2-硝基联苯化合物在有机磷试剂存在下，硝基被还原成环得到咔唑类化合物的方法（freeman a w, urvoy m , criswell m e .triphenylphosphine -mediated reductive cyclization of 2-nitrobiphenyls: apractical and convenient synthesis of carbazoles (iv)[j].the journal oforganic chemistry, 2005, 70(13):5014-5019），反应式如下：
9、。
10、2008年ackermann等人（ackermann l , althammer a .domino n-h/c-h bondactivation: palladium-catalyzed synthesis of annulated heterocycles usingdichloro (hetero)arenes.[j].cheminform, 2007, 38(25)）将苯胺3-1或取代苯胺和邻二卤(杂)芳烃3-2为原料在配体（ligand）和碱（base）存在下通过钯催化（pd catalyst）的多米诺n-h/c-h键活化一锅合成咔唑衍生物3-3，反应式如下：
11、。
12、尽管现有制备n-取代咔唑衍生物的方法已经取得了一定进展，但是，这些经典方法大多涉及繁琐的多步骤过程，通常使n-取代咔唑衍生物的总收率较低。它们通常存在以下缺点：1）反应通常需要较长的反应时间；2）高温；3）使用质子与高水溶性和高沸点有机溶剂；4）使用致癌溶剂；5）过渡金属和配体的高成本和毒性，以及最终产品中的微量金属污染，都需要耗费大量的时间和财力去处理。
13、因此，在本领域中开发新的n-取代咔唑衍生物及其制备方法的进一步开发具有重要意义。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种n-取代咔唑衍生物及其制备方法和应用。
2、为达此目的，本专利技术采用以下技术方案：
3、一方面，本专利技术提供一种n-取代咔唑衍生物，所述n-取代咔唑衍生物的结构如式i或式ii所示：
4、
5、式i中r1和r3独立地选自h、c1-c4烷基、卤素、苯基、杂芳基、甲氧基或含氧杂环基中的任意一种，r1和r3以单键的形式与所在芳环连接或者与所在芳环稠合成环状结构，虚线代表有或者没有此部分基团；r2代表h、卤素或甲基、甲氧基、叔丁基或三氟甲基中的任意一种；
6、式ii中r1和r3独立地选自h、c1-c4烷基、卤素、苯基、杂芳基、甲氧基或含氧杂环基中的任意一种，r1和r3以单键的形式与所在芳环连接或者与所在芳环稠合成环状结构；
7、ts代表对甲苯磺酰基，me代表甲基。
8、在本专利技术中，所述c1-c4烷基可以为c1、c2、c3或c4烷基，例如可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等。
9、优选地，所述含氧杂环基选自环氧乙烷甲氧基、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷基等。
10、优选地，所述n-取代咔唑衍生物为如下化合物中的任意一种：
11、
12、
13、；
14、其中ts代表对甲苯磺酰基，me代表甲基，ph代表苯基。
15、另一方面，本专利技术提供了一种如上所述的n-取代咔唑衍生物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
16、式iii或者式iv所示化合物与式v所示化合物，在路易斯酸的作用下反应得到所述n-取代咔唑衍生物；
17、。
18、优选地，制备式i化合物时，所述式iii所示化合物或者式iv所示化合物与式v所示化合物的摩尔比为1.2~1.5:1，例如1.2:1、1.3:1、1.4:1或1.5:1。
19、优选地，制备式ii化合物时，利用式iii所示化合物与式v所示化合物，在路易斯酸的作用下反应得到，所述式iii所示化合物与式v所示化合物的摩尔比为2.1-3:1，例如2.1:1、2.2:1、2.3:1、2.4:1、2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1或3:1。
20、优选地，所述路易斯酸的加入量可为式iii或者式iv所示化合物的0.1-0.5倍当量，例如0.1倍当量、0.2倍当量、0.3倍当量、0.4倍当量或0.5倍当量。
21、优选地，所述路易斯酸选自对甲苯磺酸、三氟乙酸、乙酸、苯甲酸、磷酸cpa（联萘酚磷本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种N-取代咔唑衍生物，其特征在于，所述N-取代咔唑衍生物的结构如式I或式II所示：
2.根据权利要求1所述的N-取代咔唑衍生物，其特征在于，所述含氧杂环基选自环氧乙烷甲氧基、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷基。
3.根据权利要求1所述的N-取代咔唑衍生物，其特征在于，所述N-取代咔唑衍生物为如下化合物中的任意一种：
4.根据权利要求1-3中任一项所述的N-取代咔唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，制备式I化合物时，所述式III所示化合物或者式IV所示化合物与式V所示化合物的摩尔比为1.2~1.5:1；
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸的加入量为式III或者式IV所示化合物的0.1-0.5当量；
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氯化碳、甲苯、乙睛、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚或三氟乙醇中的任意一种或至
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，制备式I化合物时，所述有机溶剂选自乙睛，制备式II化合物时，所述有机溶剂选自三氟乙醇。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为室温-100℃，反应时间为0.1-12小时。
10.根据权利要求1-3中任一项所述的N-取代咔唑衍生物在抗癌药物制备中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种n-取代咔唑衍生物，其特征在于，所述n-取代咔唑衍生物的结构如式i或式ii所示：
2.根据权利要求1所述的n-取代咔唑衍生物，其特征在于，所述含氧杂环基选自环氧乙烷甲氧基、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷基。
3.根据权利要求1所述的n-取代咔唑衍生物，其特征在于，所述n-取代咔唑衍生物为如下化合物中的任意一种：
4.根据权利要求1-3中任一项所述的n-取代咔唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，制备式i化合物时，所述式iii所示化合物或者式iv所示化合物与式v所示化合物的摩尔比为1.2~1.5:1；
6.根据权利要求4所述的制备...
【专利技术属性】
技术研发人员：王磊，陈晓燕，白岩，刘子珍，吴道顺，高燕坤，
申请(专利权)人：中国医学科学院药用植物研究所，
类型：发明
国别省市：
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