【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学，具体涉及一种人参皂苷衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、疫苗免疫是预防各种传染病最有效和经济的方式。随着分子生物学和基因工程技术的发展，类毒素疫苗和亚单位疫苗应运而生。一般而言，减毒活疫苗本身带有免疫刺激信号，足以引起获得性免疫应答。而类毒素疫苗和亚单位疫苗的抗原可能缺乏启动免疫应答的某些免疫信息以及消耗过快等因素，往往需要一些佐剂来增强或调节免疫原性。目前，被发现有佐剂活性的物质多种多样。按作用机理分，佐剂大致可以分为2类：免疫增强剂类(toll样受体激动剂、皂苷、细胞因子等)和抗原递送剂类(矿物盐、乳剂、微粒等)。按化学性质分，佐剂可以分为5类：矿物盐、油乳剂、靶向模式识别受体的化合物、细胞因子和天然佐剂。
2、其中，矿物盐佐剂主要是铝盐佐剂。铝盐佐剂目前是动物疫苗中应用最广泛的佐剂。但是铝盐佐剂引发的细胞坏死和炎性激活会造成注射位点疼痛等轻微毒性反应。同时，铝盐佐剂还会诱导产生il-1，因此，易导致头疼、关节疼和肌肉疼等症状。铝盐佐剂还存在另一个潜在的问题，它诱导th2型免疫反应的偏好性，增加了嗜酸性粒细胞和ige抗体反应，从而增加过敏反应的风险。油乳佐剂通过油乳本身对抗原的包裹使抗原可以在机体内持续存在，从而使抗原刺激的时间延长，免疫效果提高。但也正是因为油乳佐剂这个特点，在持续的刺激下，机体中容易出现组织损伤、应激反应、矿物油的残留等，从而存在一定的安全隐患。细胞因子佐剂在使用的过程中虽然可以促进特异性免疫反应，可以激发非特异性免疫。但是就临床应用而言，目前细胞因子佐剂还存在半
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种人参皂苷衍生物及其制备方法和应用，以解决
技术介绍
中的佐剂存在的至少一个问题。
2、为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
3、一种人参皂苷衍生物，其结构为如式(i)所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐：
4、
5、式(i)中，
6、r1选自氢或糖基；
7、r2选自氢、羧基、酯、酰胺、杂脂肪基、烷氧基脂肪基、芳基氧脂肪基或环状基；
8、r3选自氢或-ory，所述ry为氢或糖基；
9、n的取值范围为0～10。
10、本专利技术提供的人参皂苷衍生物中具有原人参二醇或原人参三醇类似物及其骨架，经过实验证明，将本专利技术的人参皂苷衍生物作为疫苗佐剂，表现出了较高的佐剂活性。
11、优选的，所述糖基选自：β-d-葡萄糖基、α-d-葡萄糖基、β-d-半乳糖基、α-d-半乳糖基、β-d-甘露糖基、α-d-甘露糖基、β-d-木糖基、α-d-木糖基、β-d-2-氨基葡萄糖基、α-d-2-氨基葡萄糖基、α-l-鼠李糖基、β-l-鼠李糖基、α-d-阿拉伯糖基、β-d-阿拉伯糖基、α-l-阿拉伯糖基、β-l-阿拉伯糖基、α-l-岩藻糖基、β-l-岩藻糖基、β-d-葡萄糖醛酸基、α-d-葡萄糖醛酸基、β-d-半乳糖醛酸基、α-d-半乳糖醛酸基，或者为上述单糖基组成的2～6个寡糖糖链基。
12、优选的，所述芳基氧脂肪基或环状基存在0～5个取代基rx，所述取代基rx选自芳基、卤代芳基、环烷基芳基、卤代烷基芳基、卤代烷氧基芳基、杂环基、卤代杂环基、杂芳基、卤代杂芳基、卤代烷基杂芳基、卤代烷氧基杂芳基、烷基甲酰基、芳基甲酰基、卤代芳基甲酰基、杂芳基甲酰基、卤代杂芳基甲酰基、卤代芳基磺酰基、羟基烷基、羟基炔基、氨基、氨基烷基、氢、卤素、羧基、酯基、氰基、c1-4烷基或c1-4烷氧基。
13、优选的，所述n的取值范围为0～10之间的整数。
14、优选的，所述环状基选自芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。
15、优选的，r2选自其中，x选自o、nh或s，z选自h、烷基、芳基或杂芳基，n的取值范围为0～10。
16、优选的，式(i)所述的化合物为
17、本专利技术还提供一种人参皂苷衍生物的制备方法，包括以下步骤：
18、
19、式(ii)所示的化合物与式(v-1)所示的糖给体或式(v-2)所示的糖给体反应，得到式(iii)所示的化合物；
20、式(iii)所示的化合物与式(vi-1)所示的葡萄糖衍生物或式(vi-2)所示的葡萄糖衍生物反应，得到式(iv)所示的化合物；
21、式(iv)所示的化合物脱烯丙基和乙酰基，得到式(i)所示的化合物。
22、根据上述技术手段，通过苷元与糖基供体反应合成人参皂苷衍生物，合成工艺具有条件简单温和、生产成本较低的优点，适合开发成疫苗佐剂，在药物化学
，具有潜在的新药开发价值。
23、优选的，包括以下步骤：
24、式(ii)所示的化合物溶于含有路易斯酸的有机溶剂中，加入式(v-1)所示的糖给体或式(v-2)所示的糖给体反应，纯化得到式(iii)所示的化合物；
25、式(iii)所示的化合物溶于有机溶剂，加入脱硅基保护基试剂，搅拌反应液，纯化得到第一中间产物；将第一中间产物溶于含有路易斯酸的有机溶剂中，加入式(vi-1)所示的葡萄糖衍生物或式(vi-2)所示的葡萄糖衍生物，搅拌反应，纯化得到式(iv)所示的化合物；
26、式(iv)所示的化合物溶于有机溶剂中，加入脱烯丙基金属催化剂，搅拌反应液，纯化得到第二中间产物；将第二中间产物溶于有机溶剂中，在碱的作用下脱去乙酰基，纯化得到式(i)所示的化合物。
27、优选的，所述式(ii)所示的化合物、式(v-1)所示的糖给体或式(v-2)所示的糖给体与路易斯酸的摩尔比为1：1.2～5.0：0.05～0.5。
28、优选的，所述式(iii)所示的化合物、式(vi-1)所示的葡萄糖衍生物或式(vi-2)所示的葡萄糖衍生物与路易斯酸的摩尔比为1：2.0～5.0：0.05～0.5。
29、优选的，所述有机溶剂选自吡啶、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、氯代苯、甲苯、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
30、优选的，所述脱硅基保护基试剂选自四甲基氟化铵、四乙基氟化铵、四丁基氟化铵(tbaf)或醋酸。
31、优选的，所述脱烯丙基金属催化剂选自氯化钯(pdcl2)、醋酸钯(pd(oac)2)或四三苯基膦钯(pd(pph3)4)；
32、优选的，所述本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种人参皂苷衍生物，其特征在于，其结构为如式(I)所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的人参皂苷衍生物，其特征在于，所述糖基选自：β-D-葡萄糖基、α-D-葡萄糖基、β-D-半乳糖基、α-D-半乳糖基、β-D-甘露糖基、α-D-甘露糖基、β-D-木糖基、α-D-木糖基、β-D-2-氨基葡萄糖基、α-D-2-氨基葡萄糖基、α-L-鼠李糖基、β-L-鼠李糖基、α-D-阿拉伯糖基、β-D-阿拉伯糖基、α-L-阿拉伯糖基、β-L-阿拉伯糖基、α-L-岩藻糖基、β-L-岩藻糖基、β-D-葡萄糖醛酸基、α-D-葡萄糖醛酸基、β-D-半乳糖醛酸基、α-D-半乳糖醛酸基，或者为上述单糖基组成的2～6个寡糖糖链基；
3.根据权利要求1所述的人参皂苷衍生物，其特征在于，R2选自
4.根据权利要求1所述的人参皂苷衍生物，其特征在于，式(I)所述的化合物为
5.一种如权利要求1至权利要求4任一项所述的人参皂苷衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述的人参皂苷衍生物的制备方法，其
7.根据权利要求6所述的人参皂苷衍生物的制备方法，其特征在于，所述式(II)所示的化合物、式(V-1)所示的糖给体或式(V-2)所示的糖给体与路易斯酸的摩尔比为1：1.2～5.0：0.05～0.5；
8.根据权利要求5所述的人参皂苷衍生物的制备方法，其特征在于，其特征在于，所述式(IV)所示化合物为：
9.一种如权利要求1至权利要求4任一项所述的人参皂苷衍生物的应用，其特征在于，所述人参皂苷衍生物在制备疫苗中的应用。
10.根据权利要求9所述的人参皂苷衍生物的应用，其特征在于，式(I)所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备疫苗中作为佐剂的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种人参皂苷衍生物，其特征在于，其结构为如式(i)所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的人参皂苷衍生物，其特征在于，所述糖基选自：β-d-葡萄糖基、α-d-葡萄糖基、β-d-半乳糖基、α-d-半乳糖基、β-d-甘露糖基、α-d-甘露糖基、β-d-木糖基、α-d-木糖基、β-d-2-氨基葡萄糖基、α-d-2-氨基葡萄糖基、α-l-鼠李糖基、β-l-鼠李糖基、α-d-阿拉伯糖基、β-d-阿拉伯糖基、α-l-阿拉伯糖基、β-l-阿拉伯糖基、α-l-岩藻糖基、β-l-岩藻糖基、β-d-葡萄糖醛酸基、α-d-葡萄糖醛酸基、β-d-半乳糖醛酸基、α-d-半乳糖醛酸基，或者为上述单糖基组成的2～6个寡糖糖链基；
3.根据权利要求1所述的人参皂苷衍生物，其特征在于，r2选自
4.根据权利要求1所述的人参皂苷衍生物，其特征在于，式(i)所述的化合物...
【专利技术属性】
技术研发人员：邓余，付利芝，杨柳，余远迪，沈克飞，张邑帆，
申请(专利权)人：重庆市畜牧科学院，
类型：发明
国别省市：
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