【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及含有右旋布洛芬和精氨酸的改善了稳定性的注射用制剂及含有其的提高了储存稳定性的注射用药物容器。
技术介绍
1、布洛芬(ibuprofen)作为非甾体抗炎药(nsaid)的一种，具有缓解疼痛、发热和炎症的疗效。布洛芬的化学名为2-(4-异丁基苯基)丙酸，分子量为206.28，目前以美林(motrin)、艾德维尔(advil)和努普林(nuprin)等商品名市售。
2、布洛芬具有两个光学异构体，即(r)-布洛芬和(s)-布洛芬，其中，显示药理活性的物质是(s)-布洛芬。在包含外消旋混合物作为有效成分的布洛芬制剂的情况下，通常(r)-布洛芬在体内转化为(s)-布洛芬后显示活性。将上述(s)-布洛芬具体称为右旋布洛芬(dexibuprofen)。
3、上述右旋布洛芬((s)-布洛芬)与如阿司匹林和对乙酰氨基酚等其它镇痛药相比具有很多优点，但由于是对水的溶解性很差的难溶性药物，因此将其制剂化具有很多限制。因此，以往也试图努力改善其水溶性来开发药学上稳定的液体组合物。
4、右旋布洛芬与如阿司匹林和对乙酰氨基酚等其它镇痛剂相比具有很多优点，但对于水的溶解性非常低。右旋布洛芬是pka＝4.4的单质子酸(monoprotic acid)。因此，其的溶解度与ph密切相关，可以从酸性ph下的78μg/ml变化到碱性ph下的291mg/ml。因此，正在试图努力开发右旋布洛芬的特定给药形态，特别是注射用制剂及升高其稳定性。
5、韩国公开专利第10-2020-0111138(2020年09月28日
6、在韩国公开专利第10-2020-0073905(2021年06月21日)中公开了改善了稳定性的注射用制剂，其特征在于，含有右旋布洛芬和精氨酸，以右旋布洛芬400重量份为基准，精氨酸的含量为344重量份至500重量份，ph为6.5至8.5。
7、另一方面，精氨酸(arginine)是必需氨基酸之一，是将体内的氨转化为尿素时的必需要素，对细胞分裂、伤口治愈、清除体内的氨、免疫功能以及激素释放发挥着重要作用，并且作为一氧化氮(no)合成的前体，对调节血压很重要，已知精氨酸对于t细胞在体内发挥作用是必需的，如果枯竭，可能会导致调节放缓，已知精氨酸一天口服摄取最多20g也是安全的。(https://en.wikipedia.org/wiki/arginine)
8、但是，有报告称将精氨酸以静脉注射剂(intravenous)的形式进行给药时产生了副作用，作为代表性的使用精氨酸的注射剂时由于过量使用而显示出来的副作用，报告了出现意识模糊(confusion)、眩晕及呼吸加快(deepor fast breathing with dizziness)、困倦(drowsiness)、肌肉震颤(muscle tremors)、脚、手、嘴周围麻木(numbness of thefeet,hands,and around the mouth)、呼吸深快(rapid,deep breathing)、不安(restlessness)、胃痉挛(stomach cramps)等。
9、(https://www.drugs.com/cons/arginine.html；
10、https://www.mayoclinic.org/drugs-supplements/arginine-intravenous-route/sid eeffects/drg-20406819？p＝1)
11、因此，在制造右旋布洛芬注射剂时，作为右旋布洛芬的溶解助剂的精氨酸的使用量选择为最佳的最小量来制造注射剂在稳定性和安全性方面也非常重要。
12、本专利技术确认了在制造右旋布洛芬注射剂时，以右旋布洛芬400重量份为基准，精氨酸为320重量份至350重量份的较少的用量，确保了对于精氨酸的副作用的安全性，而且确保了在通过这样的注射用组合物的氮置换而使注射容器内饱和氧为5％以下来制造的注射用储存容器中的右旋布洛芬的优异的稳定性，从而完成了专利技术。
13、现有技术文献
14、专利文献
15、(专利文献0001)韩国公开专利第10-2020-0111138(2020年09月28日)
16、(专利文献0002)韩国公开专利第10-2020-0073905(2021年06月21日)
技术实现思路
1、本专利技术提供改善了稳定性的注射用制剂及包含其的提高了储存稳定性的储存容器，其特征在于，含有右旋布洛芬和精氨酸，以上述右旋布洛芬400重量份为基准，上述精氨酸的含量为300重量份至500重量份，ph为6.5至8.5。
2、但是，本专利技术所要解决的技术课题并不限定于上述提及的课题，本领域技术人员可以从下述的记载明确理解未提及或其它课题。
3、本专利技术提供改善了稳定性的注射用制剂，其特征在于，含有右旋布洛芬和精氨酸，以上述右旋布洛芬400重量份为基准，上述精氨酸的含量为300重量份至500重量份，精氨酸的含量优选为320重量份至350重量份，ph为6.5至8.5。
4、上述精氨酸可以为l-精氨酸或d-精氨酸，在上述注射用制剂中，可以进一步包含氯化钠或葡萄糖作为等渗剂。
5、上述注射用制剂的ph为6.5至8.5，渗透压为0.1osmol/kg至1.0osm ol/kg，比重可以为1.0g/ml至2.0g/ml。
6、上述注射用制剂中，上述精氨酸的含量优选为320重量份至330重量份。
7、在本专利技术的一实现例中提供改善了稳定性的注射用制剂的制造方法，其特征在于，包括在注射用水中依次投入精氨酸和右旋布洛芬的步骤，以上述右旋布洛芬400重量份为基准，上述精氨酸的含量为300重量份至500重量份，ph为6.5至8.5。
8、另外，在制造含有上述右旋布洛芬注射用制剂的注射容器(小瓶、安瓶等)时，在经氮气置换而使注射容器内的饱和氧(saturated oxygen，％)为5％以下来制造的储存容器中可以确保右旋布洛芬的优异的储存稳定性。
9、根据本专利技术的含有右旋布洛芬和精氨酸并改善了稳定性的注射用制剂的特征在于，以上述右旋布洛芬400重量份为基准，上述精氨酸的含量为300重量份至500重量份(优选为320重量份至350重量份)，ph为6.5至8.5，通过高含量的精氨酸和ph调节，不析出主成分，从而可以不产生沉淀物。不仅如此，在加速条件下，具有注射用制剂的稳定性优异的优点。
10、另外，上述注射用制剂在制造含有上述右旋布洛芬注射用制剂的本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种改善了稳定性的注射用制剂，其特征在于，含有右旋布洛芬和精氨酸，
2.根据权利要求1所述的改善了稳定性的注射用制剂，其中，所述精氨酸为L-精氨酸或D-精氨酸。
3.根据权利要求1所述的改善了稳定性的注射用制剂，其中，在所述注射用制剂中，进一步包含氯化钠或葡萄糖作为等渗剂。
4.根据权利要求1所述的改善了稳定性的注射用制剂，其中，所述注射用制剂的渗透压为0.1osmol/kg至1.0osmol/kg，比重为1.0g/mL至2.0g/mL。
5.根据权利要求1所述的改善了稳定性的注射用制剂，其中，所述精氨酸的含量为320重量份至330重量份。
6.一种改善了右旋布洛芬的储存稳定性的注射用制剂，其特征在于，所述权利要求1至5中任一项所述的注射用制剂存在于经氮气置换而饱和氧为5％以下的储存容器内。
7.一种改善了右旋布洛芬的储存稳定性的注射用制剂的制造方法，其特征在于，改善了右旋布洛芬的储存稳定性的注射用制剂的制造方法包括：
【技术特征摘要】
1.一种改善了稳定性的注射用制剂，其特征在于，含有右旋布洛芬和精氨酸，
2.根据权利要求1所述的改善了稳定性的注射用制剂，其中，所述精氨酸为l-精氨酸或d-精氨酸。
3.根据权利要求1所述的改善了稳定性的注射用制剂，其中，在所述注射用制剂中，进一步包含氯化钠或葡萄糖作为等渗剂。
4.根据权利要求1所述的改善了稳定性的注射用制剂，其中，所述注射用制剂的渗透压为0.1osmol/kg至1.0osmol/kg，比重为1....
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