【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及parp7抑制剂化合物，并且具体地涉及用于在药物中使用的parp7抑制剂化合物。本专利技术的抑制剂可以在药物组合物中使用，并且具体地在用于治疗癌症、传染性疾病、中枢神经系统疾病或障碍(disorder)、疼痛病症及其它疾病、病症和障碍的药物组合物中使用。本专利技术还涉及这些抑制剂的制造方法以及使用这些抑制剂的治疗方法。
技术介绍
1、靶向免疫检查点，最值得注意地靶向pdl1-pd1轴的基于单克隆抗体的治疗剂是癌症治疗的转化方法。这些试剂已证实引起转移性疾病的完全且持久的消退，最值得注意地在恶性黑素瘤的背景中。通过肿瘤(及其它)细胞表达的pdl1经由t细胞上pd1的连接递送抑制信号。阻断与靶向pd1或pdl1的抗体的这种相互作用导致t细胞再激活、肿瘤细胞新抗原的识别和cd8+ve t细胞-介导的肿瘤细胞杀伤(hashem o.et al.pd-1and pd-l1checkpoint signalling inhibition for cancer immunotherapy:mechanism,combinations,and clinical outcome.front pharmacol.8:561,(2017))。除这些进展外，事实依然是仅在少数癌症患者中观察到肿瘤反应。此外，在不起反应的多位患者中，反应是不持久的。仍急需识别和开发将拓宽免疫调节疗法为其提供益处的群体的补充疗法。
2、免疫检查点抑制剂(ici)，如抗-pd1和抗-pdl1通过减轻抗-肿瘤t细胞应答的检查点限制来起作用。它们对免疫原
3、先天性免疫系统提供了一线宿主防御并且在起始和驱动适应性免疫应答的发展中起到关键作用。可以通过由侵袭病原体的基因组所产生的双链dna并且还通过在肿瘤细胞中产生的宿主dna的异常胞质水平激活胞质dna感受器环gmp-amp酶(cgas)(chen q etal.regulation and function of the cgas-sting pathway of cytosolic dnasensing.nat immunol.17:1142-9,(2016))。cgas的激活导致环磷酸鸟苷-一磷酸腺苷(cgamp)的产生，其诱导干扰素基因刺激剂(sting)的二聚化。sting随后从内质网移位至高尔基体，在此它招募并激活tank-结合激酶1(tbk1)。tbk1使干扰素调节转录因子3(irf3)磷酸化，这驱使i型干扰素产生并且支持免疫性的产生(zhu y et al.sting:a masterregulator in the cancer-immunity cycle.mol cancer 18:152(2019))。照此，作为加强对肿瘤细胞新抗原产生适应性免疫应答的潜在策略，癌症药物发现团体越来越关心sting通路激活(sivick k.e.et al.magnitude of therapeutic sting activationdetermines cd8+t cell-mediated anti-tumor immunity.cell reports.25:3074,(2018))。胞质dna感受还与细胞增殖失活相联系，从而提供了可能有助于控制肿瘤发生的其它潜在的机械轴(paludan s.r.et al.dna-stimulated cell death:implications forhost defence,inflammatory diseases and cancer.nat rev immunol.19:141-153,(2019))。
4、癌细胞可以显示出通过sting-依赖性通路所引发的慢性干扰素-刺激基因(isg)特征，其导致敏化以对异常核酸积累应答的独特的初免癌细胞状态(liu h et al.tumor-derived ifn triggers chronic pathway agonism and sensitivity to adar loss.natmedicine.25:95-102,2019)。最近，已表明处于未修复的dna双链断裂或微核破环形式的基因组不稳定性可以引发sting-依赖性抗-肿瘤应答。例如，化疗剂的使用可以在胞液中导致更高的异常dna水平，其反过来可以引发癌细胞固有的sting信号转导，从而导致抗-肿瘤免疫性。的确，最近已表明常用的化疗药物5-氟尿嘧啶(5-fu)的效力取决于通过癌细胞固有的sting的激活所引发的抗-肿瘤免疫(tian j et al.5-fluorouracil efficacyrequires anti-tumor immunity triggered by cancer-cell-intrinsic sting.emboj.40:e106065(2021))。另外，已在多种肿瘤模型中证实了parp抑制剂-诱导的sting通路的激活以及抗-肿瘤免疫应答，从而为利用parp抑制剂与免疫疗法的组合改善治疗效力提供了原理。例如，最近parp抑制剂奥拉帕尼也显示与合成环二核苷酸sting激动剂组合在dna损伤修复缺陷型癌细胞和brca-缺陷型乳腺癌模型中引起合成致死效果(pantelidou c etal.sting agonism enhances anti-tumor immune responses and therapeuticefficacy of parp inhibition in brca-associated breast cancer.biorxiv(2021))。作者假设sting激动作用可以增强parp抑制剂在brca-相关性三阴性乳腺癌(tnbc)中的治疗效力。
5、整体上，经由多种机制的核酸感知通路的调节已表明在多种细胞和动物模型中促进抗-肿瘤效力，因此证实了增强免疫疗法效力和克服对免疫检查点阻断剂的耐受性的治疗潜力。
6、聚adp-核糖聚合酶7(parp7、tiparp、artd14)是较宽泛的parp酶家族成员，它通过使用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad+)作为底物调节蛋白质功能以将adp-核糖单体转移到靶标蛋白的特定氨基酸受体残基上(gomez a et al.characterisation of tcdd-induciblepoly-adp-ribose polymerase(tiparp/artd14)catalytic activity.biochemicaljournal.475:3827-3846,(2018))。parp本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种PARP7抑制剂化合物，所述化合物包含以下式：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1具有以下结构中的任一种：
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中，R1具有以下结构中的任一种：
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，连接基团-(Q)p-具有以下结构中的任一种：
5.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中，连接基团-(Q)p-选自以下：
6.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中，R4可以经由单键或双键连接并且选自以下：
7.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中，R4选自以下：
8.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中，R2可以经由单键或双键连接并且选自以下：
9.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中，R1选自以下：
10.根据权利要求9所述的化合物，所述化合物选自以下：
11.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物包含以下式：
12.根据权利要求11所述的化合物，其中，R1具有以下结构中的任一种：
<...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种parp7抑制剂化合物，所述化合物包含以下式：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，r1具有以下结构中的任一种：
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中，r1具有以下结构中的任一种：
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，连接基团-(q)p-具有以下结构中的任一种：
5.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中，连接基团-(q)p-选自以下：
6.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中，r4可以经由单键或双键连接并且选自以下：
7.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中，r4选自以下：
8.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中，r2可以经由单键或双键连接并且选自以下：
9.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中，r1选自以下：
10.根据权利要求9所述的化合物，所述化合物选自以下：
11.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物包含以下式：
12.根据权利要求11所述的化合物，其中，r1具有以下结构中的任一种：
13.根据权利要求11或权利要求12所述的化合物，其中，r1具有以下结构中的任一种：
14.根据权利要求1至9或11至13中任一项所述的化合物，其中，环b选自以下：
15.根据权利要求14所述的化合物，其中，环b选自以下：
16.根据权利要求14或权利要求15所述的化合物，其中，环b选自以下：
17.根据权利要求1至9或11至16中任一项所述的化合物，其中，环a选自以下：
18.根据权利要求1至9或11至17中任一项所述的化合物，其中，环a选自以下：
19.根据权利要求1至9或11至18中任一项所述的化合物，所述化合物包含以下式：
20.根据权利要求1至9或11至19中任一项所述的化合物，所述化合物选自以下：
21.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中，r5、r7、r8、r11和r12各自独立地选自h以及选自以下基团的基团：
22.根据权利要求21所述的化合物，其中，r5独立地选自h、氘、卤素(诸如，-f、-cl、-br和-i，优选f)、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的线性或支化的c1-c6卤代烷基、-oh基团或者取代或未取代的线性或支化的c1-c6醇基、-nh2基团或者取代或未取代的c1-c6氨基和取代或未取代的c1-c6烷氧基；或其中，在同一原子上存在两个r5基团，它们一起形成羰基。
23.根据权利要求21所述的化合物，其中，r7和r8各自独立地选自h、氘、卤素(诸如，-f、-cl、-br和-i)、取代或未取代的c1-c6烷基或环烷基、取代或未取代的线性或支化的c1-c6卤代烷基、-oh基团或者取代或未取代的线性或支化的c1-c6醇基、-nh2基团或者取代或未取代的c1-c6氨基、取代或未取代的c1-c6烷氧基和腈基；或其中，在同一原子上存在两个r7或r8基团，它们一起形成羰基。
24.根据权利要求21所述的化合物，其中，r11选自h、氘、卤素(诸如，-f、-cl、-br和-i，优选-f)、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的线性或支化的c1-c6卤代烷基(优选cf3)、-nh2基团或者取代或未取代的c1-c6氨基、-oh基团或者取代或未取代的线性或支化的c1-c6醇基和取代或未取代的c1-c6烷氧基。
25.根据权利要求21所述的化合物，其中，r12选自：-h、-ch3、-cn、-cf3、-chf2、-ch2f、-ocf3、-ome、-ch2cf3、-cf2ch3、-ochf2、-och2f、-f、-cl、-br、-i、-so2me、-conhme、t-bu、环丙基和
26.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中，r3、r6和r9各自独立地选自h和选自以下基团的基团：
27.根据权利要求26所述的化合物，其中，r3、r6和r9各自独立地选自h、取代或未取代的c1-c6烷基或者取代或未取代的线性或支化的c1-c6卤代烷基。
28.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中，r16不存在，或选自h、c1-c3烷基和c1-c3卤代烷基。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中，r16为h。
30.根据任一前述权利要求所述的化合物，所述化合物选自：
31.根据任一前述权利要求所述的化合物，所述化合物包括：
32.根据任一前述权利要求所述的化合物，用于在药物中使用。
33.一种用于在治疗疾病、病症和/或障碍中使用的化合物，所述疾病、病症和/或障碍选自：癌症、传染性疾病、中枢神经系统疾病或障碍、以及疼痛病症，所述化合物是任一前述权利要求中限定的化合物。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中，所述疾病、病症和/或障碍是选自以下的癌症：实体瘤或液体瘤，包括：眼癌、脑癌(诸如，神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤和星形细胞瘤)、脊髓癌、肾癌、嘴癌、唇癌、喉癌、口腔癌、鼻腔癌、小肠癌、结肠癌、甲状旁腺癌、胆囊癌、头颈癌、乳腺癌、骨癌、胆管癌、宫颈癌、心脏...
【专利技术属性】
技术研发人员：菲利普·马丁·考利，巴里·爱德华·麦吉尼斯，艾伦·怀斯，艾伦·迈克尔·乔丹，卡玛尔迪普·考尔·肖汉，摩根·茹阿诺，
申请(专利权)人：杜克街生物有限公司，
类型：发明
国别省市：
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