【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及口服益生菌制剂，尤其是涉及一种结肠靶向聚合物微球及其制备方法与应用。
技术介绍
1、作为肠道菌群的积极调节剂，益生菌在治疗和预防各种疾病方面显示出巨大的潜力。越来越多的研究表明，肠道菌群与器官之间的对话机制，即"肠道-器官轴"，对维持人体健康至关重要。大量研究表明，口服益生菌通过调节肠道菌群对多种重大疾病，如肿瘤、肥胖症、非酒精性脂肪肝、神经退行性疾病、慢性肾脏病和胃肠道疾病等具有良好的治疗效果，表明它是一种很有前景的疾病治疗方法。然而，恶劣的胃肠道环境挑战和在胃肠道中的有限滞留等诸多因素导致口服益生菌存活率低、肠道定植率有限，极大地限制了其在临床实践中的应用。
2、为克服这些限制，益生菌封装技术(水凝胶微胶囊或纳米涂层)已得到广泛开发。此外，研究人员还探索了多种益生菌口服给药材料，包括多糖、蛋白质、脂质体、细菌生物膜等。然而，由于封装效率低、制备过程不可控、保护性差、不能释放等各种问题，这些材料仍有很大的改进空间。此外，单一的微生物治疗模式总是导致治疗效果不足，这主要是由于身体相互作用的复杂性以及靶点和机制的多样性。因此，迫切需要制定新的策略来突破这些限制，以增强口服益生菌的生物疗法。
3、例如，cn116407568a公开了一种基于液滴微流控技术的益生菌微胶囊及其制备方法与应用。所述的益生菌微胶囊，微胶囊壁材的原料包括分离乳清蛋白和聚谷氨酸衍生物，微胶囊芯材的原料包括益生菌。cn116407568a中的益生菌微胶囊虽然耐受胃酸，但并不具备结肠靶向性及肠道粘膜黏附的功能。
4、
技术实现思路
1、本专利技术的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种结肠靶向聚合物微球及其制备方法与应用，即一种用于口服递送益生菌及后生元的肠靶向聚合物微球及其制备方法与应用，通过液滴微流控技术，制备的葡聚糖-单宁酸(dt)微球不仅可以负载不同种类的益生菌，还可以协同递送功能性生分子，从而多模式调节益生菌的定植，以适应不同的环境。该新型微球可以实现益生菌的高密度包封，并在恶劣的胃肠道(git)中表现出稳定性，可以通过增强肠道中的益生菌保留和结肠酶响应性释放来促进结肠部位的益生菌定植。此外，通过共递送后生元与益生菌产生协同作用，可以更加高效地治疗疾病。
2、本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现：
3、本专利技术的第一个目的是提供一种结肠靶向聚合物微球，所述结肠靶向聚合物微球微球包括微球壁材和微球芯材；所述壁材的原料包括甲基丙烯酸化葡聚糖(dex-gma)和甲基丙烯酸化单宁酸(ta-gma)，所述微球芯材的原料包括益生菌和后生元。
4、进一步地，所述结肠靶向聚合物微球微球通过微流控工艺制备；所述结肠靶向聚合物微球用于口服递送益生菌及后生元。
5、进一步地，所述益生菌是大肠杆菌nissle 1917、双歧杆菌、乳酸杆菌、枯草芽孢杆菌、粪肠球菌等菌类的一种或多种。
6、进一步地，所述后生元是吲哚-3-丙酸(ipa)、短链脂肪酸、肽聚醣、脂壁酸等分子的一种或多种。
7、所制备的葡聚糖-单宁酸(dt)微球不仅可以负载不同种类的益生菌，还可以协同递送功能性生分子，从而多模式调节益生菌的定植，以适应不同的环境。例如，益生菌的一些天然产物——后生元可以调节肠道免疫、修复肠道屏障功能、抑制致病菌和维持微生物群的平衡，从而协同促进益生菌定植，促进疾病治疗。另外，葡聚糖(dex)是一种可降解的多糖，具有良好的生物相容性，在胃液和小肠液中稳定，可响应结肠葡聚糖酶降解。由于其良好的结肠靶向特性，它被广泛用作结肠药物递送系统。生物相容性良好的单宁酸(ta)被选为凝胶系统中的另一种成分，因为它含有丰富的邻苯三酚基团，可以通过氢键与肠粘膜的粘液相互作用，从而有效增加益生菌在肠道中的保留。该新型微球可以实现益生菌的高密度包封，并在恶劣的git中表现出稳定性，可以通过增强肠道中的益生菌保留和结肠酶响应性释放来促进结肠部位的益生菌定植。此外，通过共递送后生元与益生菌产生协同作用，可以更加高效地治疗疾病。
8、本专利技术的第二个目的是提供一种结肠靶向聚合物微球的制备方法，所述制备方法如下步骤：
9、(1)将甲基丙烯酸化葡聚糖(dex-gma)、甲基丙烯酸化单宁酸(ta-gma)、光引发剂、益生菌和后生元溶液溶于无菌pbs溶液得到内相，外相为油相溶液，通过微流控装置制备尺寸均一的单分散液滴；
10、(2)将步骤(1)制备的单分散液滴收集在倒有收集液的容器中，并通过光交联反应使其聚合固化成微球，并通过破乳剂除去微球表面油相，得到结肠靶向聚合物微球。
11、进一步地，具体包括如下步骤：
12、(1)生成单分散性w/o型乳液液滴：搭建微流控装置，内相由一定浓度的甲基丙烯酸化葡聚糖(dex-gma)、甲基丙烯酸化单宁酸(ta-gma)、光引发剂(苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂，lap)、益生菌和后生元溶液溶于无菌pbs溶液组成，外相为油相溶液，通过微流控装置制备尺寸均一的单分散液滴；
13、(2)制备装载益生菌及后生元的聚合物微球：将步骤(1)制备的单分散乳液液滴收集在倒有收集液的容器中，并通过光交联反应使其聚合固化成微球，并通过破乳剂除去微球表面油相使其分散于水中，以用于高效肠道疾病治疗。
14、进一步地，所述pbs溶液指的是磷酸盐缓冲液，更具体为0.01m pbs缓冲液。
15、进一步地，步骤(1)中，所述光引发剂为苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂(lap)。
16、进一步地，步骤(1)中，所述甲基丙烯酸化葡聚糖溶于无菌pbs溶液的浓度为50～100mg/ml。
17、进一步优选地，所述甲基丙烯酸化葡聚糖溶于无菌pbs溶液的浓度为100mg/ml。
18、进一步地，步骤(1)中，所述甲基丙烯酸化单宁酸溶于无菌pbs溶液的浓度为5～10mg/ml。
19、进一步优选地，所述甲基丙烯酸化单宁酸溶于无菌pbs溶液的浓度为10mg/ml。
20、进一步地，步骤(1)中，所述光引发剂溶于无菌pbs溶液的浓度为2.5～5mg/ml。
21、进一步地，步骤(1)中，所述益生菌分散于无菌pbs溶液的浓度为106～109cfu/ml。
22、进一步优选地，所述益生菌分散于无菌pbs溶液的浓度为108cfu/ml。
23、进一步地，步骤(1)中，所述后生元溶于无菌pbs溶液的浓度为2～4mg/ml。
24、进一步优选地，所述后生元溶于无菌pbs溶液的浓度为3mg/ml。
25、进一步地，步骤(1)中，所述油相溶液包括油相和油相表面活性剂；所述油相为二甲基硅油(pmx-200)、液体石蜡油或者蓖麻油，所述油相表面活性剂选择对应的环戊硅氧烷/三甲基甲硅烷氧基硅酸酯本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种结肠靶向聚合物微球，其特征在于，所述结肠靶向聚合物微球微球包括微球壁材和微球芯材；
2.根据权利要求1所述的一种结肠靶向聚合物微球，其特征在于，所述益生菌选自大肠杆菌、双歧杆菌、乳酸杆菌、枯草芽孢杆菌、粪肠球菌菌类的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种结肠靶向聚合物微球，其特征在于，所述后生元选自吲哚-3-丙酸、短链脂肪酸、肽聚醣、脂壁酸分子的一种或多种。
4.一种如权利要求1-3中任一项所述的结肠靶向聚合物微球的制备方法，其特征在于，所述制备方法如下步骤：
5.根据权利要求4所述的一种结肠靶向聚合物微球的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述甲基丙烯酸化葡聚糖溶于无菌PBS溶液的浓度为50～100mg/mL；
6.根据权利要求4所述的一种结肠靶向聚合物微球的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述油相溶液包括油相和油相表面活性剂；
7.根据权利要求4所述的一种结肠靶向聚合物微球的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述光交联反应中选用的激光波长为320～405nm，照射时间为30～60s。<...
【技术特征摘要】
1.一种结肠靶向聚合物微球，其特征在于，所述结肠靶向聚合物微球微球包括微球壁材和微球芯材；
2.根据权利要求1所述的一种结肠靶向聚合物微球，其特征在于，所述益生菌选自大肠杆菌、双歧杆菌、乳酸杆菌、枯草芽孢杆菌、粪肠球菌菌类的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种结肠靶向聚合物微球，其特征在于，所述后生元选自吲哚-3-丙酸、短链脂肪酸、肽聚醣、脂壁酸分子的一种或多种。
4.一种如权利要求1-3中任一项所述的结肠靶向聚合物微球的制备方法，其特征在于，所述制备方法如下步骤：
5.根据权利要求4所述的一种结肠靶向聚合物微球的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述甲基丙烯酸化葡聚糖溶于无菌pbs溶液的浓度为50～100mg/ml；
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