【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，特别涉及一种吲哚酰胺类化合物的合成方法以及其在制备β2肾上腺素受体别构拮抗剂药物中的应用。
技术介绍
1、g蛋白偶联受体(g-protein coupled receptor，gpcrs)，是一大类膜蛋白受体的统称，是人类基因组中最大的成药蛋白家族。这类受体的立体结构中都有七个α跨膜螺旋，因此也称为七跨膜结构域受体、7tm受体，且其肽链的c端和连接第5个和第6个跨膜螺旋的胞内环上都有g蛋白(鸟苷酸结合蛋白)的结合位点。目前为止，gpcrs仅存在于真核生物中，能够被细胞外的分子(包括光敏化合物、气味、信息素、激素和神经递质)激活并引起细胞反应，参与许多细胞信号转导过程，在这些过程中，gpcrs能结合细胞周围环境中的化学物质并激活细胞内的一系列信号通路，最终引起细胞状态的改变。与gpcrs相关的疾病为数众多，并且在所有fda批准的药物中有大约40％是以g蛋白偶联受体作为靶点的，因此它是一个非常关键的药物靶标。
2、根据对人的基因组进行序列分析所得的结果，人们预测出了近千种gpcrs的基因。针对这个蛋白质家族已经提出了许多分类方案。a-f分类法根据序列同源性和功能相似性将gpcrs分为6类：即a类(rhodopsin-like)、b类(secretin receptor family)、c类(metabotropic glutamate/pheromone)、d类(fungal mating pheromone receptors)、e类(cyclic amp receptors)、f类(fri
3、变构(allostery)的概念由法国巴斯德研究所的jacques monod、jacob以及jean-pierre changeux于1961年首次提出，近年来基于结构生物学的重大突破，针对变构位点开发相应的别构调节剂成为创新药研发的一条突围之路。传统对于gpcrs的药物研发主要是针对正构结合位点(即受体的内源配体结合的位置)，该位点在不同亚型之间的高度保守给研发选择性药物带来了很大挑战，且对现有易成药靶点的开发空间已接近耗尽。人体内数目更为庞大的难成药靶点活性口袋通常比较平坦，小分子很难结合上去，而别构调节的作用机制不依赖活性口袋，有望打破僵局，实现对难成药靶点的有效开发。别构位点(在空间和拓扑结构上与正构结合位点不同的其他区域)自由度相对较大，进化压力小、发生突变的频率相对较高，相比于靶向活性位点的正构药物，别构调节剂选择性更高，毒性也更低；另外，正构调节剂与别构调节剂发挥药效基于不同的作用机制，这使别构调节剂有可能克服正构药物在治疗过程中产生的获得性耐药。别构调节剂的出现提供了全新的、更为广阔的药物开发空间，提升了药物开发的新境界。
4、2017年，本实验室同美国杜克大学科学家合作，报道了一个小分子负向别构调节剂化合物15(cmpd-15，如式一所示),它是第一个β2-肾上腺素受体胞内别构拮抗剂(ahn s,etal.proc.natl.acad.sci.usa,2017,114(7):1708-1713；liu x,et al.nature,2017,548(7668):480-484)。但由于cmpd-15是一个肽类化合物，水溶性较差，且生物活性不高，其结构也相对不稳定，可能会影响其成药性。故本课题以cmpd-15为先导化合物，运用骨架跃迁策略、结构简化和生物电子等排体理念进行药物设计。所合成的新化合物通过glosensortmcamp accumulation assay进行经典信号通路(g-protein signaling)的生物活性筛选(binkowski bf et al.acs chem biol.2011；6(11):1193-1197)。期望获得一系列结构稳定且简化、骨架新颖、别构活性提升、水溶性改善和代谢稳定的全新吲哚酰胺类衍生物作为β2-ar的别构拮抗剂。
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6、吡唑含氮杂环化合物具有广谱的药理性质，是药物设计中非常重要的核心骨架，据此，为了拓展先导物的结构类型，并期待提高药物的生物活性、选择性、水溶性和稳定性，将cmpd-15的肽类核心结构替换为吡唑骨架(如式二所示)，维持右边(s)-2-氨基-3-(3-溴苯基)-n-甲基丙酰胺不变，设计合成一系列吡唑类衍生物(中国专利技术专利公开号：cn115745891a)。
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8、经本课题组的研究，本课题组前期设计合成的吡唑类衍生物对β2肾上腺素的g-蛋白信号通路均有别构拮抗作用，且能够负向调节内源性配体异丙肾上腺素(iso)对β2肾上腺素的激动作用。camp累积实验结果表明大多数化合物对β2肾上腺素受体的别构拮抗作用明显优于其先导化合物cmpd-15的功能活性，并且新衍生化合物的水溶性较cmpd-15有明显改善，有望作为治疗新血管疾病的苗头化合物。但从该类化合物的结构式可以看出，右边含有手性碳原子的苯丙氨酸空间位阻较大，可能会影响成药性(中国专利技术专利公开号：cn115894373a)，而吲哚是一种芳香杂环化合物，其化学结构是由一个苯环与一个吡咯环并合而成，其所带的nh基团带有一定的酸性并保持了整体的芳香性，作为氢键供体提供潜在作用力，具有抗炎、抗惊厥、抗高血压、抗抑郁、抗癌等多种药理活性，是药物设计中极为重要的核心骨架，在药物设计中具有重要意义。因此，为了简化先导化合物的结构并提升化合物的活性和成药性，本专利技术设计运用骨架跃迁原理将吡唑骨架替换为吲哚骨架，设计合成一系列吲哚酰胺类衍生物并研究新衍生物的生物活性。
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技术实现思路
1、本专利技术以不同取代基的吲哚羧酸为原料，经过酰胺偶联反应最终得到一系列新的吲哚酰胺类衍生物。本专利技术的目的在于制备吲哚酰胺类新衍生物，以开发出化学结构稳定、生物活性高、受体亚型选择性和水溶性好的全新杂环衍生物，作为β2-ar的别构调节剂，为研发抗肿瘤、抗病毒、抗菌的新药提供本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种吲哚酰胺类化合物，其特征在于：所述吲哚酰胺类化合物结构如式1所示：
2.根据权利要求1所述吲哚酰胺类化合物在用于制备β2肾上腺素受体别构拮抗剂药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述吲哚酰胺类化合物具体为：
【技术特征摘要】
1.一种吲哚酰胺类化合物，其特征在于：所述吲哚酰胺类化合物结构如式1所示：
2.根据权利要求1所述吲哚酰胺类化合物在用...
【专利技术属性】
技术研发人员：洪美龄，李燕，景晨辰，凌倩，黄梦怡，金洁，李晴，陈新，钱明成，侯亚男，赵帅，
申请(专利权)人：常州大学，
类型：发明
国别省市：
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