一种奥拉帕利原料药的有关物质检测方法技术

技术编号：40235777 阅读：7 留言：0更新日期：2024-02-02 22:35

本发明专利技术公开了一种奥拉帕利原料药有关物质的检测方法，属于药物分析技术领域。本发明专利技术采用十八烷基硅烷键合硅胶或辛烷基键合硅胶色谱柱进行分离，流动相由2种溶剂混合而成，同时进行梯度洗脱，可同时测定奥拉帕利原料药中的相关物质ALPL‑ZZ1、ALPL‑ZZ2、ALPL‑ZZ3、ALPL‑ZZ4、ALPL‑ZZ5、ALPL‑ZZ7、ALPL‑ZZ8及其它单个未知杂质与总杂质，解决了现有杂质测定方法中奥拉帕利峰与后相邻杂质峰重叠或部分重叠的问题。该方法灵敏度高，准确度好且操作简便，对于实现奥拉帕利的质量控制、安全性保证具有重要的意义。

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【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物分析，特别涉及奥拉帕利原料药有关物质的检测方法。

技术介绍

1、奥拉帕利(olaparib，alpn，式ⅰ)是2014年fda批准用于遗传性晚期卵巢癌的靶向治疗药物，是一种创新的口服多聚腺苷核糖聚合酶强抑制剂，可导致肿瘤细胞dna修复途径的缺陷而优先杀死癌细胞。

2、

3、在奥拉帕利原料药的制备过程中，会不可避免地产生如式ii所示的双取代产物杂质(标记为alpl-zz5)，该杂质是由合成奥拉帕利的原料(环丙甲酰基哌嗪盐酸盐)中的杂质哌嗪引入，在奥拉帕利制备缩合步骤中产生，并普遍存在。此外，奥拉帕利在合成过程中也易降解产生式iii(标记为alpl-zz1)、式iv(标记为alpl-zz2)、式ⅴ(标记为alpl-zz3)、式ⅵ(标记为alpl-zz4)、式ⅶ(标记为alpl-zz8)所示杂质，hbtu副产物-式ⅷ(标记为alpl-zz7)所示杂质也易在成品中残留。现有技术没有公开这七种有关物质的校正因子及同时测定的方法，且公开的奥拉帕利纯度检测方法，包括专利申请cn113720927a及期刊论文所述检测方法，均存在奥拉帕利峰无法与其后相邻杂质峰基线分离的缺陷，系统适用性不符合要求，不能准确测定单个未知杂质和总杂质的含量，从而不能有效保证奥拉帕利原料药产品的质量。

4、

技术实现思路

1、本专利技术的目的是提供一种奥拉帕利原料药相关物质的检测方法，用于奥拉帕利原料药中alpl-zz1、alpl-zz2、alpl-zz3、alpl-z

2、本专利技术提供一种奥拉帕利原料药有关物质的检测方法，该方法以十八烷基硅烷键合硅胶或辛烷基键合硅胶为固定相进行色谱分离；特定杂质包含alpl-zz1、alpl-zz2、alpl-zz3、alpl-zz4、alpl-zz5、alpl-zz7、alpl-zz8中的一个或多个；流动相为溶剂a和溶剂b的混合溶剂，所述溶剂a为酸性水溶液或酸性缓冲盐溶液，所述溶剂b为乙腈；溶剂a与溶剂b进行梯度洗脱。

3、本专利技术的优选方案中，混合溶剂中，溶剂a为磷酸二氢铵溶液。

4、进一步优选，溶剂a为10mm磷酸二氢铵，用磷酸调ph至3.0。

5、进一步优选，进行梯度洗脱时，优选梯度如下：

6、时间(min) 溶剂a(％) 溶剂b(％) 0 98 2 10 90 10 15 80 20 35 80 20 45 20 80 50 20 80 51 98 2 60 98 2

7、其中溶剂a和b的百分比为体积百分比。

8、进一步优选，流动相的流速为0.3～1.5ml/min，色谱柱温为25～50℃，更优选为40℃。

9、进一步优选，色谱柱的规格选自4.6×150mm，3.5μm；4.6×250mm，5μm；4.6×150mm，5μm；2.1×150mm，1.7μm；2.1×150mm，1.6μm；2.1×150mm，1.9μm；4.6×150mm，2.7μm；4.6×150mm，2.5μm；4.6×150mm，3.5μm或4.6×150mm，3.0μm，优选4.6×150mm，3.5μm。

10、进一步优选，色谱柱选自watersc18，4.6*150mm，3.5μm；watersc18，4.6*250mm，3.5μm；zorbax eclipse xdb-c18,4.6×150mm，5μm；ultimatexb-c8，4.6×250mm，5μm，优选watersc18，4.6*150mm，3.5μm。

11、进一步优选，色谱分离过程中，采用紫外检测仪进行分析检测；更进一步优选紫外检测波长为270～280nm，优选275nm或276nm。

12、本专利技术的优选方案中，按照加校正因子的主成分自身对照法测定有关物质的含量。

13、进一步优选，该方法包含如下步骤：取奥拉帕利原料药待测样品配制供试品溶液，将供试品溶液稀释200倍作为对照溶液，然后以溶剂a和溶剂b的混合为流动相梯度洗脱进行hplc检测，按照加校正因子的主成分自身对照法计算各有关物质含量：特定杂质含量％＝f×(a杂/a对照)×0.5，有关物质含量为各特定杂质含量与未知杂质含量之和。其中，f为相对校正因子，a杂为供试品溶液图谱中各特定杂质或未知杂质的峰面积，a对照为对照溶液图谱中主峰峰面积，所述相对校正因子为主成份线性回归方程的斜率和特定杂质线性回归方程的斜率的比值。

14、再进一步优选，本专利技术的技术方案具体包括如下步骤：

15、(a)供试品溶液的配制：取奥拉帕利或一水合物待测样品溶解并稀释成1mg/ml，作为供试品溶液；

16、(b)对照溶液的配制：取供试品溶液适量，稀释制成每1ml中约含5μg的溶液，作为对照溶液；

17、(c)杂质对照品贮备液配制：取alpl-zz1、alpl-zz2、alpl-zz3、alpl-zz4、alpl-zz5、alpl-zz7、alpl-zz8对照品各约15mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加10ml n-甲基吡咯烷酮溶解并用乙腈稀释到刻度，摇匀、即得，浓度均为0.15mg/ml；

18、(d)系统适用性溶液的配制：取奥拉帕利或其一水合物对照品约50mg，精密称定，置50ml容量瓶中，量取杂质对照品贮备液0.5ml，加20％乙腈超声溶解并稀释，摇匀，作为系统适用性溶液，本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种奥拉帕利原料药有关物质的检测方法，其特征在于：以十八烷基硅烷键合硅胶或辛烷基键合硅胶为固定相进行色谱分离；流动相为溶剂A和溶剂B的混合溶剂，所述溶剂A为酸性水溶液或酸性缓冲盐溶液，所述溶剂B为乙腈；溶剂A与溶剂B进行梯度洗脱。

2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：所述奥拉帕利原料药有关物质包含

3.根据权利要求1～2任一项所述的检测方法，其特征在于：所述混合溶剂中，溶剂A优选磷酸二氢铵溶液。

4.根据权利要求3所述的检测方法，其特征在于：所述溶剂A优选10mM磷酸二氢铵溶液，用磷酸调PH为3.0。

5.根据权利要求1或2所述的检测方法，其特征在于：所述的梯度洗脱为：0min，溶剂A与溶剂B的体积比为98:2；10min时，溶剂A与溶剂B的体积比为90:10；15min时，溶剂A与溶剂B的体积比为80:20；35min时，溶剂A与溶剂B的体积比为80:20；45min时，溶剂A与溶剂B的体积比为20:80；50min时，溶剂A与溶剂B的体积比为20:80；51min至60时，溶剂A与溶剂B的体积比为98:2。

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【技术特征摘要】

1.一种奥拉帕利原料药有关物质的检测方法，其特征在于：以十八烷基硅烷键合硅胶或辛烷基键合硅胶为固定相进行色谱分离；流动相为溶剂a和溶剂b的混合溶剂，所述溶剂a为酸性水溶液或酸性缓冲盐溶液，所述溶剂b为乙腈；溶剂a与溶剂b进行梯度洗脱。

2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：所述奥拉帕利原料药有关物质包含

3.根据权利要求1～2任一项所述的检测方法，其特征在于：所述混合溶剂中，溶剂a优选磷酸二氢铵溶液。

4.根据权利要求3所述的检测方法，其特征在于：所述溶剂a优选10mm磷酸二氢铵溶液，用磷酸调ph为3.0。

5.根据权利要求1或2所述的检测方法，其特征在于：所述的梯度洗脱为：0min，溶剂a与溶剂b的体积比为98:2；10min时，溶剂a与溶剂b的体积比为90:10；15min时，溶剂a与溶剂b的体积比为80:20；35min时，溶剂a与溶剂b的体积比为80:20；45min时，溶剂a与溶剂b的体积比为20:80；50min时，溶剂a与溶剂b的体积比为20:80；51min至60时，溶剂a与溶剂b的体积比为98:2。

6.根据权利要求1～5任一项所述的检测方法，其特征在于：所述流动相的流速为0.3～1.5ml/min，色谱柱温为25～50℃，优选为40℃。

7.根据权利要求1或2所述的检测方法，其特征在于：所述色谱柱的规格选自4.6×150mm，3.5μm；4.6×250mm，5μm；4.6×150mm，5μm；2.1×150mm，1.7μm；2.1×150mm，1.6μm；2.1×150mm，1.9μm；4.6×150mm，2...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯秀，胡慧，独文娜，刘亚丽，张志明，
申请(专利权)人：杭州中美华东制药有限公司，
类型：发明
国别省市：

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