盐酸美法仑注射液及其制备方法技术

本发明专利技术涉及药物制剂技术领域。盐酸美法仑在水中极不稳定性，数小时后药物大量降解，产生引发毒副作用的杂质，故不适合将其直接配制成药物水溶液长期储藏。本发明专利技术提供一种稳定的盐酸美法仑注射液，该注射液是由盐酸美法仑、注射用溶剂、ｐＨ值调节剂组成，其中注射用溶剂是通过脱水处理后得到的无水溶剂。本发明专利技术的盐酸美法仑注射液，具有制剂稳定、成本低、可热压灭菌、毒副作用小的优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制剂
，具体涉及一种盐酸美法仑注射剂及其制备方法。
技术介绍
美法仑，通用名左旋苯丙氨酸氮芥、马法兰、米尔法兰、马尔法兰、左旋溶肉瘤素、 爱克兰；英文名Melphalan，L-Sarcolysine，Alkeran，L-PAM，CB3025 ；化学名L_3 {对苯基}丙氨酸；分子式C13H1802N2C12。美法仑不溶于水，且稳定性较差。 为了提高其稳定性与水溶性，将其与盐酸成盐，制备成盐酸美法仑。盐酸美法仑为白色至浅 黄色粉末，微溶于水，易溶于无水乙醇等有机溶剂，对光、热及在潮湿情况下不稳定。盐酸美法仑是苯丙氨酸氮芥的左旋体，是一种烷化剂，属周期非特异的抗肿瘤药， 通过与DNA鸟嘌呤N7发生烷化反应，使DNA发生交链，阻止DNA进行复制而发挥抗肿瘤作 用。由于其结构的特异性，使其能主动进入肿瘤细胞内而发挥作用，导致肿瘤细胞死亡。其 抗肿瘤谱广，临床上用于治疗乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴细胞、粒细胞白血病、恶性淋巴瘤及 多发性骨髓瘤等，动脉灌注还可以治疗肢体恶性肿瘤，如恶性黑色素瘤、骨肉瘤及软组织肉 瘤等，其应用广泛、疗效确切。目前，已有美法仑片剂应用于临床。为了进一步提高生物利用度，提高疗效，人们 努力将其开发成注射用制剂。由于盐酸美法仑在水中极不稳定性，数小时后药物大量降解， 产生引发毒副作用的杂质，故不适合将其直接配制成药物水溶液长期储藏。人们为了克服 盐酸美法仑长时间与水接触稳定性差的不足，根据惯例自然就会考虑到将其制备成冻干粉 针剂。叶东等人专利技术了一种盐酸美法仑冻干粉针剂(CN200910033896.2)，该专利技术即是将 其制备成冻干粉末，认为稳定性得到了大大提高。然而本领域公知，冻干粉末不是绝对的 无水环境，依然含有一定量的水份，在该专利申请的实施例11中也指出冻干粉末含水量为 0.39-0. 67%，药物始终处于潮湿状态，长期储藏稳定性较差。另外，制备冻干粉针耗时较 长、耗能巨大，导致成本大幅增加。
技术实现思路
本专利技术的目的是开发一种稳定的、经济的盐酸美法仑注射液，尤其是提供一种不 含水份的盐酸美法仑注射液。本专利技术提供了一种盐酸美法仑注射液，是由盐酸美法仑、注射用溶剂和pH值调节 剂组成，具体组分和用量如下 其中注射用溶剂是通过脱水处理后得到的无水溶剂。本专利技术的一种盐酸美法仑注射液，其中盐酸美法仑含量为1_100(毫克/毫升)； 优选含量为5-80(毫克/毫升)。本专利技术的一种盐酸美法仑注射液，其中所述的pH值调节剂选自柠檬酸、乳酸、苹 果酸、盐酸、醋酸中的一种，调节PH值至2-7 ；优选柠檬酸、盐酸中的一种，优选调节pH值至 4-6。本专利技术的一种盐酸美法仑注射液，其中所述的注射用溶剂选自无水乙醇、聚乙二 醇400、丙二醇、N，N 二甲基乙酰胺中的一种或一种以上的混合物；优选无水乙醇、聚乙二醇 400中的一种或两者的混合物。本专利技术还提供了一种盐酸美法仑注射液的制备方法，该方法是通过如下步骤实 现先对注射用溶剂进行脱水处理；然后称取配方量的盐酸美法仑至适量的脱水注射 用溶剂中，在25-80°C下加热搅拌溶解，用脱水注射用溶剂定容至全量；用pH值调节剂调节 pH值至2-7 ；加入重量体积百分含量为0.01%-2% (克/毫升)的针用活性炭，在25-80°C 的加热温度下吸附15-120分钟；过滤、分装、封口、消毒，即得盐酸美法仑注射液。上述盐酸美法仑注射液的制备方法，其中的脱水处理，是采用脱水剂脱水。采用脱水剂脱水处理具体是将脱水剂加入注射用溶剂中，搅拌脱水10-120分 钟，过滤，得到脱水注射用溶剂；其中脱水剂选自无水硫酸钠、无水氯化钙、无水硫酸镁中的 一种，用量为0.5-15% (克/毫升)；优选无水硫酸钠，优选用量为0.5-5% (克/毫升)； 其中所述的搅拌脱水时间，优选15-90分钟。本专利技术的一种盐酸美法仑注射液的制备方法，所述的加热搅拌溶解温度，优选 25-55 °C。本专利技术的一种盐酸美法仑注射液的制备方法，所述的针用活性炭吸附工艺，活性 炭用量优选0. 5-1. 5% (克/毫升)，吸附温度优选25-45°C，吸附时间优选20-40分钟。本专利技术的一种盐酸美法仑注射液的制备方法，所述的过滤，是采用微孔滤膜或囊 式过滤器过滤。本专利技术一种盐酸美法仑注射液的制备方法，所述的消毒，是采用高压蒸汽、流通蒸 汽或过0. 22 ym微孔滤膜灭菌消毒，其中高温灭菌温度100-121°c，时间8_45分钟。本专利技术的盐酸美法仑注射液具有以下优点①制剂稳定由于该注射液是通过脱水处理得到的一种无水注射液，有效的克服 了药物在潮湿环境下稳定性较差的不足，从而保证了注射液长期储藏的稳定性。②成本低该注射液是通过简单的溶解、过滤、灭菌等常见工艺制备而成的溶液 剂，无需冻干，克服了在冻干工艺制备过程中耗能、耗时大的不足，大大降低了患者的用药 成本。③载药量大该注射液是将盐酸美法仑直接溶于注射用溶剂中制备而成，如在无 水乙醇中盐酸美法仑溶解迅速，且溶解度大于40mg/m ；而在水中较难溶解，需辅助超声加 热等手段才能溶解，且溶解度小于3mg/ml，故将水溶液冻干后用生理盐水复溶时往往溶解 不充分，需降低载药量才能顺利复溶冻干粉，导致载药量较小。④可热压灭菌由于该注射液为无水注射液，可通过热压灭菌，灭菌前后药物含量无明显变化，从而保证注射液的无菌要求。而含水注射液、冻干粉末均不能通过热压灭菌， 由于其灭菌前后药物含量大幅下降，故含水注射液和冻干粉针不能保证注射液的无菌性。⑤毒副作用小由于该注射液稳定性大大提高，在配制与长期储藏过程中所降解 的降解产物较少，从而有效的降低了由于降解产物所引起的毒副作用。具体实施方式 下面结合实施例对本专利技术进行详细描述，但本专利技术的实施不仅限于此。实施例1盐酸美法仑注射液称取无水硫酸钠4克，至200毫升的无水乙醇中，搅拌脱水15分钟，过滤，得脱水 无水乙醇；称取盐酸美法仑1. 0克，至95毫升脱水无水乙醇中，在25°C下加热搅拌溶解，然 后用脱水无水乙醇定容至全量100毫升；用柠檬酸调节pH值为4. 5 ；加入0. 5克针用活性 炭，45°C下吸附30分钟；用微孔滤膜过滤，分装，封口，高压蒸汽121°C灭菌15分钟，即得盐 酸美法仑注射液。实施例2盐酸美法仑注射液称取无水硫酸钠30克，至200毫升的丙二醇中，搅拌脱水10分钟，过滤，得脱水丙 二醇；称取盐酸美法仑2. 5克，至90毫升脱水丙二醇中，在80°C下加热搅拌溶解，然后用脱 水丙二醇定容至全量100毫升；用盐酸调节pH值为6. 3 ；加入2克针用活性炭，60°C下吸附 20分钟；用微孔滤膜过滤，分装，封口，高压蒸汽121°C灭菌15分钟，即得盐酸美法仑注射液。 实施例3盐酸美法仑注射液称取无水氯化钙20克，至200毫升的聚乙二醇400中，搅拌脱水60分钟，过滤，得 脱水聚乙二醇400 ；称取盐酸美法仑0. 5克，至95毫升脱水聚乙二醇400中，在70°C下加 热搅拌溶解，然后用脱水聚乙二醇400定容至全量100毫升；用乳酸调节pH值为3. 5 ；加入 1. 2克针用活性炭，80°C下吸附15分钟；用微孔滤膜过滤，分装，封口，高压蒸汽115°C灭菌 30分钟，即得盐酸美法仑注射液。实施例4盐酸美法仑注射本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸美法仑注射液，其特征在于，是由盐酸美法仑、注射用溶剂和ｐＨ值调节剂组成，具体组分和用量如下：＊＊＊其中的注射用溶剂是通过脱水处理后得到的无水溶剂。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：侯丽红，高保安，
申请(专利权)人：上海丽思化工科技有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]