【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及纳米药物，尤其是涉及一种可控释放一氧化碳的纳米颗粒及其制备方法和应用。
技术介绍
1、一氧化碳(co)是一种气体信使分子，具有丰富的生物学效应，对许多疾病具有治疗潜力。作为一种生物活性物质，co在许多生理和病理方面具有调节作用，这主要是因为co能够和铁质血红蛋白(hb)等呼吸链复合物结合，从而影响它们的功能并引发级联效应。co的调节血管张力效应可以活血化瘀，抗氧化作用可以减少氧化应激缓解炎症，抗凋亡作用可以抑制线粒体途径的细胞凋亡，促修复作用可以促进组织再生，因此co是一种理想的疾病治疗活性剂。正是由于co的诸多作用，一氧化碳(co)气体治疗成为了一种新兴的医疗技术，已逐渐应用于多种疾病的治疗，如心血管疾病、败血症、休克、急性肺、肾和肝损伤、微生物感染及癌症等。
2、气态的co难以储存和运输，它的扩散性使其在体内的浓度和位置不可控，容易引起无效或中毒风险。并且co气体治疗的疗效取决于co的浓度及体内位置，浓度过低没有明显治疗作用，浓度过高则会带来中毒风险，同时co漫无目的地扩散到全身各处后也容易引起全身毒性，co的可控精准释放至关重要。
3、因此co气体治疗必须依托于特定的平台，以实现按需精准释放。产气平台的构建对于co气体治疗的应用至关重要，而纳米材料由于其种类多样性、结构多变性和功能多样化而成为一种理想的选择，目前已有脂质体、水凝胶、多肽、蛋白质和金属有机框架等材料用于产气纳米平台(ggns)的构建。依托于特定的ggns，通过调节纳米粒子的结构、形状、大小和表面修饰等实现co的控制释放，
4、co释放分子(corms)是一种产气纳米平台，可以释放出co气体的物质，它们可以作为储气瓶在体内或体外释放co气体。常见的corms有：金属卟啉配合物、有机化合物和单核铁卟啉类化合物等。羰基金属是过渡金属(镍、钴、钌、钒、铬、锰和铁)与co形成的配合物，可以在特定的条件下释放co。考虑到金属代谢物的安全性，羰基锰和羰基铁比较适合生物应用，在这些化合物中，十二羰基三铁(fe3(co)12)的储气量最高，因此是一种理想的co供体。但这些化合物的水溶性很差，生物相容性，以及co释放的可控性，有待提升。
技术实现思路
1、本专利技术旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术提出一种可控释放一氧化碳的纳米颗粒，能够有效提高一氧化碳的负载量、纳米颗粒的生物安全性强及一氧化碳的可控释放，从而可实现高效低毒co气体疗法。
2、本专利技术还提供了上述纳米颗粒的制备方法。
3、本专利技术还提供了上述纳米颗粒的应用。
4、根据本专利技术第一方面的实施例，提供了一种可控释放一氧化碳的纳米颗粒(简称fe3(co)12@croc-peg)，所述纳米颗粒包括十二羰基三铁(fe3(co)12)和包覆所述十二羰基三铁的croc-peg，所述croc-peg为croc(克酮酸菁染料)和mpeg-nh2(端氨基取代的聚乙二醇)的缩合产物；所述croc的分子式为：
5、
6、根据本专利技术实施例的纳米颗粒，至少具有如下有益效果：
7、(1)fe3(co)12是一种储气量较高的羰基金属，可在光热刺激下释放co，且其中的金属元素铁是人体必需微量元素，采用fe3(co)12作为co供体，具有较高的在co载量、生物安全性，以及可控释放co的潜力；但是其水溶性和生物相容性很差。
8、croc-peg，是一种聚合物状的功能克酮酸菁染料，呈现一端亲水(peg提供)一端疏水的结构特性，疏水结构可和fe3(co)12结合，亲水结构朝外，由此可形成croc-peg包覆fe3(co)12的核壳结构，解决了fe3(co)12不溶于水、生物相容性差和半衰期短的问题。实验验证，本专利技术提供的纳米颗粒可在多种生物介质(水、pbs、培养基和血清)中稳定存在；且纳米颗粒的组装稳定，在多次离心-悬浮的反复操作中，既不会发生fe3(co)12的析出，也不会发生croc-peg的游离。
9、(2)croc-peg主要分为两个部分：croc和peg。croc是染料核心部分，具有ph响应性荧光成像和光声成像性能，而很多疾病都是微酸性环境，因此可以用于疾病微环境的监测，还解决了fe3(co)12可控释放co的问题。具体的croc-peg在近红外(nir)激光照射下具有显著的光热升温效应；fe3(co)12在热作用下，可实现co的释放。因此，本专利技术提供的纳米颗粒可实现光热促进co释放的功能，同时自由基也会促进co的释放。因此，croc-peg是一种理想的递送载体，和fe3(co)12配合使用，可实现co的可控释放。
10、(3)croc-peg作为载体，具有良好的生物降解性和生物相容性，其上官能团种类丰富，便于修饰和改良，临床转化前景大。
11、综上，本专利技术提供的纳米颗粒，具有高负载、生物安全性强及可控释放co的作用，有望实现高效低毒co气体疗法。
12、根据本专利技术的一些实施例，所述mpeg-nh2的分子量为2k～5k。当mpeg-nh2的分子量为5k时，croc-peg称为croc-peg5k。其他分子量的参考此处简写。
13、mpeg-nh2分子量的长度和十二羰基三铁的包封率和所述纳米颗粒的粒径大小呈正相关关系。上述范围内的分子量，可制备得到粒径在100～200nm范围内，适合生物应用的纳米颗粒，且对十二羰基三铁的包覆率较高。实际生产中，可根据所需负载的十二羰基三铁调节所用mpeg-nh2的分子量。
14、根据本专利技术的一些实施例，所述十二羰基三铁，和所述croc-peg的摩尔比为5～6:1。例如具体可以是5.5～5.6:1。
15、根据本专利技术的一些实施例，所述纳米颗粒具有近球状结构。
16、根据本专利技术的一些实施例，所述纳米颗粒的平均尺寸为80～110nm。例如具体可以是约100nm。若无特殊说明，本专利技术中的平均尺寸，为采用dls测试所得图谱的峰位粒径。
17、根据本专利技术的一些实施例，所述纳米颗粒具有近红外光和自由基双重响应性。即在外源近红外光或内院自由基的作用下，均可促进氧化碳的释放。由此可通过多种途径实现氧化碳的可控释放，克服了co由扩散性导致的浓度不可控的技术难题，为co气体治疗的普及提供了技术指导。
18、根据本专利技术第二方面的实施例，提供了一种所述纳米颗粒的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
19、s1.将所述十二羰基三铁分散在thf中，得分散液a；
20、将所述croc-peg分散在thf中，得分散液b；
21、s2.将所述分散液a和分散液b添加至水中，并混合；
22、s3.向步骤s2所得混合中鼓入保护气体，之后将所得混合物通过滤膜，超滤浓缩所得滤液。
23、根据本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种可控释放一氧化碳的纳米颗粒，其特征在于，所述纳米颗粒包括十二羰基三铁和包覆所述十二羰基三铁的Croc-PEG，所述Croc-PEG为Croc和MPEG-NH2的缩合产物；所述Croc的分子式为：
2.根据权利要求1所述的纳米颗粒，其特征在于，所述十二羰基三铁，和所述Croc-PEG的摩尔比为5～6:1；和/或，所述MPEG-NH2的分子量为2k～5k。
3.根据权利要求1或2所述的纳米颗粒，其特征在于，所述纳米颗粒具有近球状结构；和/或，所述纳米颗粒的平均尺寸为80～110nm。
4.一种如权利要求1～3任一项所述纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述Croc-PEG的合成方法包括以下步骤：
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述分散液A的浓度为3.5～4.5mmol/mL；和/或，所述分散液B的浓度为0.5～1mmol/mL。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述分散
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述混合的时长为25～35min。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述滤膜的孔径约为0.22μm；和/或，步骤S3中，所述超滤浓缩所用超滤离心管的分子截止重量为10千道尔顿。
10.一种如权利要求1～3任一项所述纳米颗粒在制备治疗心血管疾病、败血症、休克、急性肺、肾和肝损伤、微生物感染、关节炎及癌症药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种可控释放一氧化碳的纳米颗粒，其特征在于，所述纳米颗粒包括十二羰基三铁和包覆所述十二羰基三铁的croc-peg，所述croc-peg为croc和mpeg-nh2的缩合产物；所述croc的分子式为：
2.根据权利要求1所述的纳米颗粒，其特征在于，所述十二羰基三铁，和所述croc-peg的摩尔比为5～6:1；和/或，所述mpeg-nh2的分子量为2k～5k。
3.根据权利要求1或2所述的纳米颗粒，其特征在于，所述纳米颗粒具有近球状结构；和/或，所述纳米颗粒的平均尺寸为80～110nm。
4.一种如权利要求1～3任一项所述纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤s1中，所述croc-peg的合成方法包括以下步...
【专利技术属性】
技术研发人员：王怀雨，高晓婷，闫磊，
申请(专利权)人：中国科学院深圳先进技术研究院，
类型：发明
国别省市：
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