【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及(4-苄基哌嗪-1-基)-[2-(3-甲基丁基氨基)吡啶-3-基]甲酮(nsi-189)或其药学上可接受的盐在治疗患者的抑郁症状突出的精神病症中的用途，所述精神病症包括重性抑郁障碍(mdd)、双相障碍、创伤后应激障碍、物质使用障碍和精神分裂症的抑郁相关方面(例如阴性症状)，所述患者例如认知受损、或者患有认知功能差或认知迟缓或决策困难、或者表现出某些eeg特性的患者。本专利技术还涉及选择具有生物标志物(例如，eeg)和/或临床症状的将最受益于此类化合物的患者。
技术介绍
1、抑郁症的临床护理涉及基于一系列临床医生评估的和患者报告的症状进行评估和诊断，诸如心境低落、快感缺失、思考或精神集中的能力下降、食欲变化、睡眠和精神运动变化，但是值得注意的是不是基于生物变量或定量行为变量。当进行评估诸如磁共振成像(mri)扫描或验血时，这是为了排除抑郁症的非精神原因，这些原因可能需要除抗抑郁药物之外的治疗，包括原因诸如肿瘤、甲状腺功能减退、痴呆或代谢紊乱。在诊断出患有抑郁症(诸如重性抑郁障碍(mdd))的患者后，然后临床医生可能开多种抗抑郁药治疗中的一种，其主要包括药物诸如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(ssri)、5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)和去甲肾上腺素多巴胺再摄取抑制剂(ndri)或非典型抗抑郁药。然而值得注意的是，抗抑郁药物的选择完全是通过试错法来进行的，没有症状谱或生物测量或定量行为测量来指导药物选择。通常，选择ssri作为一线治疗，基于它们通常更好的耐受性，但是不是因为已知它们通常更有效，也不是它们对该
2、抑郁症的经济、社会和个人成本非常巨大，抑郁症是全世界失能的主要原因。对于难治性抑郁症，这甚至更加明显(amos等人,j clin psychiatry,2018；79)，因此表明早期在治疗过程中找到个体的最佳药物将为患者和整个社会提供许多下游益处。
3、存在抑郁症状的其他相关病症也存在类似的临床需求。此类症状包括心境低落、快乐体验缺失(快感缺失)、动机损害以及注意力、认知或决策损害。这些病症包括重性抑郁障碍、双相抑郁症(诸如双相障碍i型或双相障碍ii型)、创伤后应激障碍、物质使用障碍和精神分裂症的抑郁相关方面(例如阴性症状)。重要的是，这些不同的抑郁相关症状或功能障碍区域同时出现，并且可能在功能上相关。例如，患有重性抑郁症的患者可能报告心境低落和动机缺失。同样，诊断出可能同时出现相似损害的其他病症(诸如双相抑郁症、创伤后应激障碍或物质使用障碍)的患者也可能报告相同的症状。尽管精神分裂症通常被认为与显著的幻觉和妄想有关，但是类似抑郁症的阴性症状常常是长期失能和功能损害的更大根源。因此，涵盖这些多个相关功能系统的治疗方法对于这些临床病症中的任一种都很重要，并且同样可以适用于它们。
4、已提出，抑郁症和抑郁症状至少部分是由成人脑中神经元增殖、神经元生长和分化、神经交流中重要的神经元亚结构的复杂化(elaboration)的损害以及神经可塑性损害引起的(1-7)。此外，已被理论化的是，逆转一种或多种这些功能障碍的药物将是有效的抗抑郁药(1-7)。例如，已证明，已被临床证明是对患有抑郁症的人有效的抗抑郁药的药物也诱导成年动物脑中神经元的生长和分化(1,3,4)。
5、先前的工作已发现某些苄基哌嗪-氨基吡啶或其开链形式可以诱导成年动物脑中神经元的增殖和成熟(8,9)。这一种苄基哌嗪-氨基吡啶nsi-189是通过针对海马体神经发生的在体外模型筛选化学文库而发现的。与最近fda批准的大多数抗抑郁药(诸如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，ssri)不同，nsi-189的确切作用机制尚不清楚。尚未有nsi-189同类成员获得fda批准。一项患有重性抑郁症的患者的初步小规模1b期临床研究发现了以40mg、80mg或120mg的每日总剂量给药的nsi-189的潜在抗抑郁功效的有希望的证据(10)。然而，这项研究是在小样本患者中进行的，并且其目标是确定安全性和耐受性，因此没有得到明确的功效数据，所有活性剂量条件下仅18名患者(以及安慰剂下6名)。
6、然后对220名患有重性抑郁症的患者进行后续的2期研究(11)。在该研究中，在临床试验设计的第1阶段，患者被随机分配到接受每日总剂量为40mg或80mg的nsi-189或者安慰剂。然后，在试验的第2阶段，接受安慰剂且对安慰剂没有反应的患者被重新随机分配到40mg、80mg或安慰剂。任一阶段的治疗持续六周。这种设计被称为序贯平行临床设计(spcd)，并且通过以预定义的方式组合结果进行统计分析，以得到各自每个阶段中相关组(例如药物与安慰剂)之间的结果差异。美国食品和药物管理局(fda)接受两种抑郁症结果测量用于评价成人。参见名称为“major depressive disorder:developing drugs fortreatment.”的2018年6月fda指南草案。这些是蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表(madrs)(其是这种研究的主要结果)以及汉密尔顿抑郁评定量表(hdrs)(其是一种关键的次要结果测量)。然而，尽管动物工作和早期人研究的保证，但是这项220名患者的研究结果未能在madrs主要结果测量或hdrs关键次要测量中显示出抗抑郁功效的任何证据(11)，无论在完整的spcd分析上还是在单独每个阶段分析上。80mg的每日剂量未在任何研究测量中显示出功效(11)。据报道，nsi-189对抑郁和认知的任何益处都是独立的效果(27)。
7、尽管在数种次要测量中观察到40mg剂量与安慰剂(但不是80mg剂量)相比具有微不足道地显著效果，但是这些结果未针对多重比较进行校正(也不会在校正中幸存)，并且不能反映美国fda在支持药物的抗抑郁功效方面可接受的测量。因此，尚未发现nsi-189是有效的抗抑郁药。此外，由于次要测量的未校正的结果甚至可以用于得出关于化合物功效的积极结论，故这些结果表明40mg而不是80mg的潜在功效。这将是令人惊讶的，因为它将反映颠倒的剂量反应曲线，而典型的预期是较高的剂量比较低的剂量更有效。这些结果共同导致nsi-189的开发停止。
8、持续需要改进的抑郁症治疗，诸如具有与目前用于治疗的那些药物不同的作用机制的抗抑郁药。
技术实现思路
1、本专利技术人发现，80mg的(4-苄基哌嗪-1-基)-[2-(3-甲基丁基氨基)吡啶-3-基]甲酮(nsi-189)在治疗客观确定的认知功能差、认知迟缓或认知损害的患者或患有决策困难的那些患者的抑郁症方面有效。这是特别令人惊讶的，因为之前报道nsi-1本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗患有客观确定的认知损害或认知功能差的人类患者的重性抑郁障碍的方法，其包括每日向所述患者经口施用约40mg至约240mg的(4-苄基哌嗪-1-基)-[2-(3-甲基丁基氨基)吡啶-3-基]甲酮或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中每日施用约60mg至约100mg的(4-苄基哌嗪-1-基)-[2-(3-甲基丁基氨基)吡啶-3-基]甲酮或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的方法，其中每日施用约80mg的(4-苄基哌嗪-1-基)-[2-(3-甲基丁基氨基)吡啶-3-基]甲酮或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中如通过简单反应时间测试、选择反应时间测试、1-back工作记忆任务和视觉学习任务中的一项或多项所示，所述人类患者患有认知损害、认知功能差或认知迟缓或者决策困难。
5.如权利要求4所述的方法，其中如通过综合评分所示，所述人类患者患有认知损害、认知功能差或认知迟缓或者决策困难，所述综合评分至少部分地基于来自简单反应时间测试、选择反应时间测试、1-back工作记忆任务或视觉
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述患者患有快感缺失、自杀倾向或两者。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述患者患有信息处理速度减退。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述患者患有注意力减退、记忆力减退、学习能力减退、工作记忆减退或前述任意项的任何组合。
9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者不同时用第二抗抑郁药物进行治疗。
10.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述患者同时用第二抗抑郁药物进行治疗。
11.一种治疗患有信息处理速度减退、注意力减退、记忆力减退、学习能力减退、工作记忆减退或前述任意项的任何组合的人类患者的重性抑郁障碍的方法，其包括每日向所述患者经口施用约40mg至约240mg的(4-苄基哌嗪-1-基)-[2-(3-甲基丁基氨基)吡啶-3-基]甲酮或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求11所述的方法，其中每日施用约60mg至约100mg的(4-苄基哌嗪-1-基)-[2-(3-甲基丁基氨基)吡啶-3-基]甲酮或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求11所述的方法，其中每日施用约80mg的(4-苄基哌嗪-1-基)-[2-(3-甲基丁基氨基)吡啶-3-基]甲酮或其药学上可接受的盐。
14.一种用于治疗患有重性抑郁障碍的人类患者的通过客观测量确定的认知损害、认知功能差或认知迟缓、决策困难或者信息处理速度减退的方法，其包括每日向所述患者经口施用约40mg至约240mg的(4-苄基哌嗪-1-基)-[2-(3-甲基丁基氨基)吡啶-3-基]甲酮或其药学上可接受的盐。
15.如权利要求14所述的方法，其中每日施用约60mg至约100mg的(4-苄基哌嗪-1-基)-[2-(3-甲基丁基氨基)吡啶-3-基]甲酮或其药学上可接受的盐。
16.如权利要求14所述的方法，其中每日施用约80mg的(4-苄基哌嗪-1-基)-[2-(3-甲基丁基氨基)吡啶-3-基]甲酮或其药学上可接受的盐。
17.一种治疗至少50岁的人类患者的老年抑郁症的方法，其包括每日向所述患者经口施用约40mg至约240mg的(4-苄基哌嗪-1-基)-[2-(3-甲基丁基氨基)吡啶-3-基]甲酮或其药学上可接受的盐。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述患者为至少65岁。
19.如权利要求17或18所述的方法，其中所述患者不同时用第二抗抑郁药物进行治疗。
20.如权利要求17或18所述的方法，其中所述患者目前用第二抗抑郁药物进行治疗。
21.一种治疗患有创伤后应激障碍、双相抑郁症、物质使用障碍或精神分裂症的人类患者的一种或多种症状的方法，所述一种或多种症状选自抑郁症状、快感缺失、兴趣丧失、意志减退、情绪表达减弱、感觉能力丧失、动机缺失、情感淡漠、思维缓慢、精神运动性迟滞、倦怠或前述任意项的任何组合，所述方法包括每日向所述患者经口施用约40mg至约240mg的(4-苄基哌嗪-1-基)-[2-(3-甲基丁基氨基)吡啶-3-基]甲酮或其药学上可接受的盐。
22.如权利要求21所述的方法，其中每日施用约60mg至约100mg的(4-苄基哌嗪-1-基)-[2-(3-甲基丁基氨基)吡啶-3-基]甲酮或其药学上可接受的盐。
23.如权利要求21所述的方法，其中所述患者患有精神分裂症。
24.如权...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗患有客观确定的认知损害或认知功能差的人类患者的重性抑郁障碍的方法，其包括每日向所述患者经口施用约40mg至约240mg的(4-苄基哌嗪-1-基)-[2-(3-甲基丁基氨基)吡啶-3-基]甲酮或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中每日施用约60mg至约100mg的(4-苄基哌嗪-1-基)-[2-(3-甲基丁基氨基)吡啶-3-基]甲酮或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的方法，其中每日施用约80mg的(4-苄基哌嗪-1-基)-[2-(3-甲基丁基氨基)吡啶-3-基]甲酮或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中如通过简单反应时间测试、选择反应时间测试、1-back工作记忆任务和视觉学习任务中的一项或多项所示，所述人类患者患有认知损害、认知功能差或认知迟缓或者决策困难。
5.如权利要求4所述的方法，其中如通过综合评分所示，所述人类患者患有认知损害、认知功能差或认知迟缓或者决策困难，所述综合评分至少部分地基于来自简单反应时间测试、选择反应时间测试、1-back工作记忆任务或视觉学习任务的一个或多个结果。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述患者患有快感缺失、自杀倾向或两者。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述患者患有信息处理速度减退。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述患者患有注意力减退、记忆力减退、学习能力减退、工作记忆减退或前述任意项的任何组合。
9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者不同时用第二抗抑郁药物进行治疗。
10.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述患者同时用第二抗抑郁药物进行治疗。
11.一种治疗患有信息处理速度减退、注意力减退、记忆力减退、学习能力减退、工作记忆减退或前述任意项的任何组合的人类患者的重性抑郁障碍的方法，其包括每日向所述患者经口施用约40mg至约240mg的(4-苄基哌嗪-1-基)-[2-(3-甲基丁基氨基)吡啶-3-基]甲酮或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求11所述的方法，其中每日施用约60mg至约100mg的(4-苄基哌嗪-1-基)-[2-(3-甲基丁基氨基)吡啶-3-基]甲酮或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求11所述的方法，其中每日施用约80mg的(4-苄基哌嗪-1-基)-[2-(3-甲基丁基氨基)吡啶-3-基]甲酮或其药学上可接受的盐。
14.一种用于治疗患有重性抑郁障碍的人类患者的通过客观测量确定的认知损害、认知功能差或认知迟缓、决策困难或者信息处理速度减退的方法，其包括每日向所述患者经口施用约40mg至约240mg的(4-苄基哌嗪-1-基)-[2-(3-甲基丁基氨基)吡啶-3-基]甲酮或其药学上可接受的盐。
15.如权利要求14所述的方法，其中每日施用约60mg至约100mg的(4-苄基哌嗪-1-基)-[2-(3-甲基丁基氨基)吡啶-3-基]甲酮或其药学上可接受的盐。
16.如权利要求14所述的方法，其中每日施用约80mg的(4-苄基哌嗪-1-基)-[2-(3-甲基丁基氨基)吡啶-3-基]甲酮或其药学上可接受的盐。
17.一种治疗至少50岁的人类患者的老年抑郁症的方法，其包括每日向所述患者经口施用约40mg至约240mg的(4-苄基哌嗪-1-基)-[2-(3-甲基丁基氨基)吡啶-3-基]甲酮或其药学上可接受的盐。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述患者为至少65岁。
19.如权利要求17或18所述的方法，其中所述患者不同时用第二抗抑郁药物进行治疗。
20.如权利要求17或18所述的方法，其中所述患者目前用第二抗抑郁药物进行治疗。
21.一种治疗患有创伤后应激障碍、双相抑郁症、物质使用障碍或精神分裂症的人类患者的一种或多种症状的方法，所述一种或多种症状选自抑郁症状、快感缺失、兴趣丧失、意志减退、情绪表达减弱、感觉能力丧失、动机缺失、情感淡漠、思维缓慢、精神运动性迟滞、倦怠或前述任意项的任何组合，所述方法包括每日向所述患者经口施用约40mg至约240mg的(4-苄基哌嗪-1-基)-[2-(3-甲基丁基氨基)吡啶-3-基]甲酮或其药学上可接受的盐。
22.如权利要求21所述的方法，其中每日施用约60mg至约100mg的(4-苄基哌嗪-1-基)-[2-(3-甲基丁基氨基)吡啶-3-基]甲酮或其药学上可接受的盐。
23.如权利要求21所述的方法，其中所述患者患有精神分裂症。
24.如权利要求21至23中任一项所述的方法，其中所述患者患有认知损害、认知功能差或认知迟缓、决策困难或者信息处理速度减退。
25.如权利要求21至24中任一项所述的方法，其中所述患者同时用一种或多种抗精神病药物、心境稳定剂或前述任意项的任何组合进行治疗。
26.如权利要求21至25中任一项所述的方法，其中所述患者不同时用抗抑郁药物进行治疗。
27.一种治疗人类患者的精神分裂症的阴性症状的方法，其包括每日向所述患者经口施用约40mg至约240mg的(4-苄基哌嗪-1-基)-[2-(3-甲基丁基氨基)吡啶-3-基]甲酮或其药学上可接受的盐。
28.如权利要求27所述的方法，其中每日施用约60mg至约100mg的(4-苄基哌嗪-1-基)-[2-(3-甲基丁基氨基)吡啶-3-基]甲酮或其药学上可接受的盐。
29.如权利要求27或28所述的方法，其中所述患者患有认知损害、认知功能差或认知迟缓、决策困难或者信息处理速度减退。
30.如权利要求27至29中任一项所述的方法，其中所述患者同时用一种或多种抗精神病药物、心境稳定剂或前述任意项的任何组合进行治疗。
31....
【专利技术属性】
技术研发人员：阿米特·埃特金，达恩·西格尔，吴畏，沈丽，威尼·沙阿，亚当·萨维茨，
申请(专利权)人：傲拓神经科学公司，
类型：发明
国别省市：
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