【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机合成及药物研发，具体涉及一种氮-氮苯并咪唑轴手性化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、这里的陈述仅提供与本专利技术相关的
技术介绍
，而不必然地构成现有技术。
2、目前，n-n轴手性化合物的不对称合成主要集中于四个技术路线。第一个策略是前手性联吡咯化合物的去对称化反应，这一策略通过路易斯酸介导的前手性n,n-联吡咯的不对称friedel-crafts烷基化反应得到n-n轴手性化合物；随后，这一策略扩展到铜催化的不对称芳基化反应。第二个路线是含氮氮轴化合物的不对称n-官能化修饰，包括1-氨基吡咯和3-氨基喹唑啉酮的n-烷基化和酰化。第三个路线是含氮杂环的从头合成策略，包括手性磷酸催化1,4-二酮和n-氨基吡咯或吲哚的paal-knor吡咯合成以及钯催化不对称环化构建吲哚杂环。第四种策略是过渡金属催化的不对称c-h键活化构建n-n轴手性。尽管取得了上述成果，但目前n-n轴手性目前主要局限于吡咯以及吲哚等富电子体系，对于n-n苯并咪唑轴手性的构建及其生物活性研究仍然未见报道。
技术实现思路
1、针对现有技术存在的不足，本专利技术的目的是提供一种氮-氮苯并咪唑轴手性化合物及其制备和应用。
2、为了实现上述目的，本专利技术是通过如下的技术方案来实现：
3、一种氮-氮苯并咪唑轴手性化合物，具有氮-氮阻转轴；旋转轴一端为取代苯并咪唑环，另一端为烷基取代酰胺或取代吲哚环。
4、所述氮-氮苯并咪唑轴手性化合物结构式为：
5
6、其中，r选自烷基、卤代烷基；优选me、cf3、cf2cl、c2f5；
7、r1选自h、烷基、卤代烷基、卤素、酯基，优选h、me、tbu、f、cl、cf3、ocf3,co2me、no2；
8、r2选自烷基，优选me；
9、r3选自胺基保护基，优选boc(叔丁氧羰基)；
10、r4选自h、烷基、甲氧基、卤素，优选h、me、ome、f、cl；
11、r5选自h、烷基，优选h、me、cf3；
12、x选自卤素，优选br；
13、y选自c、n。
14、所述氮-氮苯并咪唑轴手性化合物的制备方法，包括如下步骤：
15、以2-溴芳基脒类化合物作为起始原料，将有2-溴芳基脒化合物、醋酸钯、手性配体、碳酸铯的甲苯溶液在氮气氛围下进行不对称c-n偶联反应；反应完全后，冷却至室温，旋蒸除去有机溶剂后得到粗产物，硅胶柱层析分离纯化后，制得氮-氮苯并咪唑轴手性化合物，所述手性配体为segphos或xyl-binap。
16、具体地，c-n偶联反应的反应温度为25-60℃，优选为25-30℃，反应时间为15-20h。
17、具体地，硅胶柱的洗脱液为pe(石油醚)和ea(乙酸乙酯)的混合液，其中，pe(石油醚)和ea(乙酸乙酯)的体积比90-96：4-10，优选地，pe和ea的体积比为95:5；或者pe(石油醚)和dcm(二氯甲烷)的混合液，pe(石油醚)和dcm(二氯甲烷)的体积比66-75：33-25，优选地，pe和dcm的体积比为75:25。
18、上述本专利技术的一种或多种实施例取得的有益效果如下：
19、本专利技术以2-溴芳基脒类化合物作为起始原料，通过钯催化不对称c-n偶联策略合成氮-氮苯并咪唑轴手性化合物。反应使用商业可得的手性双膦配体，在温和的条件下可以实现优秀的手性控制(大部分底物对映选择性大于85％)。反应得到的氮-氮苯并咪唑轴手性化合物通过药物活性测试发现具有优异的抗肿瘤活性及选择性，并且目前没有方法可以实现其不对称合成。本专利技术的反应可以得到一系列的氮-氮苯并咪唑轴手性化合物，反应大多数情况下产率大于60％，对映选择性大于85％。
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1.一种氮-氮苯并咪唑轴手性化合物，其特征在于，具有氮-氮阻转轴；旋转轴一端为取代苯并咪唑环，另一端为烷基取代酰胺或取代吲哚环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，结构式为：
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，选自以下结构：
4.一种权利要求1-3任一项所述氮-氮苯并咪唑轴手性化合物的不对称合成方法，其特征在于，包括如下步骤：在氮气氛围下，以2-卤代芳基脒为起始原料，醋酸钯作为催化剂，手性双膦配体，碳酸铯为碱，在甲苯溶剂中进行不对称C-N偶联反应，制得权利要求1-3任一项所述化合物，优选地，手性双膦配体为L3、L4、L5或L8。
5.根据权利要求4所述的氮-氮苯并咪唑轴手性化合物的不对称合成方法，其特征在于，合成工艺路线为：
6.根据权利要求4或5所述的氮-氮苯并咪唑轴手性化合物的不对称合成方法，其特征在于，反应温度为25-60℃，优选25-30℃，反应时间为15-20h。
7.根据权利要求4或5所述的氮-氮苯并咪唑轴手性化合物的不对称合成方法，其特征在于：反应完成后，蒸发溶剂、硅胶柱
8.根据权利要求7所述的氮-氮苯并咪唑轴手性化合物的不对称合成方法，其特征在于：硅胶柱的洗脱液为PE和EA按体积比90-96：4-10混合而成，或者PE和DCM按体积比66-75：33-25混合而成。
9.根据权利要求8所述的氮-氮苯并咪唑轴手性化合物的不对称合成方法，其特征在于，PE和EA的体积比为95:5；或PE和DCM的体积比为75:25。
10.权利要求1-3中任一项所述的氮-氮苯并咪唑轴手性化合物在制备抗肿瘤活性药物中的应用。
11.根据权利要求10所述应用，其特征在于，所述肿瘤选自乳腺癌细胞、恶性黑色素瘤细胞、非小细胞肺癌细胞、肝癌细胞及正常肝细胞。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，对乳腺癌MCF-7细胞具有良好的活性和选择性。
...【技术特征摘要】
1.一种氮-氮苯并咪唑轴手性化合物，其特征在于，具有氮-氮阻转轴；旋转轴一端为取代苯并咪唑环，另一端为烷基取代酰胺或取代吲哚环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，结构式为：
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，选自以下结构：
4.一种权利要求1-3任一项所述氮-氮苯并咪唑轴手性化合物的不对称合成方法，其特征在于，包括如下步骤：在氮气氛围下，以2-卤代芳基脒为起始原料，醋酸钯作为催化剂，手性双膦配体，碳酸铯为碱，在甲苯溶剂中进行不对称c-n偶联反应，制得权利要求1-3任一项所述化合物，优选地，手性双膦配体为l3、l4、l5或l8。
5.根据权利要求4所述的氮-氮苯并咪唑轴手性化合物的不对称合成方法，其特征在于，合成工艺路线为：
6.根据权利要求4或5所述的氮-氮苯并咪唑轴手性化合物的不对称合成方法，其特征在于，反应温度为25-60℃，优选25-30℃，反应时间为15-20h。...
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