【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，具体涉及fty720诱导aml细胞凋亡，抑制aml细胞活性及集落形成能力的用途。
技术介绍
1、急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia,aml)是造血干细胞和祖细胞发生恶变引起的一种血液系统恶性疾病，其特征是原始细胞大量增殖，具有髓系细胞的形态和标志物。aml从骨髓中产生，并且可能在其他组织中发生髓外浸润，导致贫血、感染、出血及肝脾肿大等症状。作为成人最常见的血液系统肿瘤，aml对人民生命健康构成严重威胁。根据美国癌症协会(american cancer society，acs)的数据显示，在2023年，美国约有20，380新发aml病例，其中约有11,310人死于该疾病。
2、尽管近年来，化疗药物的联合应用在aml治疗中取得了显著进展，例如以阿糖胞苷和蒽环类药物(如多柔比星(doxorubicin，dox))为基础的化疗已成为临床上最常用的aml治疗方法。然而，难治/复发的白血病的治疗仍然困难，高强度的化疗所引发的副作用给患者的身心带来了巨大挑战。造血干细胞移植仍是治疗复发白血病的重要策略，但是该方法受到限制，因为它需要有全相合或半相合的供者和相对昂贵的费用，以及受限于能够执行该手术的医疗机构较少。因此，临床上迫切需要针对aml的靶向治疗药物。
3、fty720(2-amino-2-[2-(4-octylphenyl)]-1,3-propanediol hydro-chloride)商品名为芬戈莫德(fingolimod)，化学式c19h33no2.hcl
4、fty720在血液系统恶性肿瘤中的抗癌作用也取得了一些进展。早在2002年，研究人员发现fty720能有效杀伤t-all细胞系jurkat细胞。随后，科学家们发现fty720具有杀伤多发性骨髓瘤细胞系的能力，并增强这些细胞对化疗药物的敏感性。此外，研究人员在体外实验中发现，fty720可以诱导bcr-abl+的急变期慢性髓系白血病和bcr-abl+的急性淋巴细胞性白血病细胞的凋亡，并利用细胞系来源的异种移植模型(cell line-derivedxenograft model,cldx)验证了小鼠体内fty720的抗肿瘤效应。此后，有文献报道了fty720在急性及慢性淋巴细胞性白血病中的应用。此外，fty720在套细胞瘤疤瘤和ckit+突变肿瘤中的应用也得到了报道。
5、然而，关于fty720在aml中的作用以及作用机制仅有初步的研究，有文献报道称，fty720可以诱导aml细胞系(hl-60细胞、u937细胞及kasumi-1细胞)的凋亡，并且将kasumi-1皮下注射入小鼠形成肿瘤包块后给予fty720可以显著减轻肿瘤负荷。但是，上述研究中使用的是aml细胞系，与患者细胞的生物学特性存在较大差异，由cldx模型得出的结论在临床应用上的转化价值远远小于使用患者来源的异种移植模型(patient-derived xenograftmodel，pdx)。除此之外，白血病与实体肿瘤有所不同，自然状态下的aml并不会在皮下形成肿块，因此通过皮下注射白血病细胞系以形成肿块不能良好的模拟aml的特征。对于fty720在aml的临床应用价值的转化研究还远远不足。
6、现有技术中虽然有fty720与其他药物治疗白血病的应用，例如cn109394754a涉及一种fty720和莪术醇联合制剂及其应用，该专利中记载了fty720处理肿瘤细胞系k562，k562为慢性粒细胞白血病细胞，该细胞系更多的用于慢性白血病的研究，该文献也没有体内研究，并未明确fty720对于急性髓细胞白血病的作用。
7、因此，针对以上不足，本专利技术通过进行体内和体外实验研究，探索了fty720对aml细胞如原代aml或kg1细胞的影响，研究其对aml细胞的凋亡、活性、细胞内活性氧自由基含量及集落形成能力的影响，从机制上明确了fty720具有抗白血病的潜力。此外，本专利技术通过细胞系及人移植瘤模型在免疫缺陷鼠中进一步评估了fty720抗白血病的潜力。上述实验为aml的治疗明确提供了一种靶向治疗的选择。
8、此外本申请专利技术人多年的研究发现，鞘氨醇-1-磷酸受体1(sphingosine-1-phosphate receptor 1,s1pr1)分子是一种白血病干细胞(leukemia stem cell,lsc)的表面标志分子，而lsc的存在是白血病化疗抵抗及复发的根源。fty720作为s1pr1分子的抑制剂，具有靶向lsc及彻底治愈aml的潜力。本专利技术人在多年的研究中发现，s1pr1对白血病干细胞的自我更新及重建白血病的能力具有调控作用，并验证了s1pr1对于白血病干细胞的调控作用。
技术实现思路
1、本专利技术提供一种用于治疗急性髓细胞白血病、预防及治疗复发型急性髓细胞白血病、预防及治疗难治型急性髓细胞白血病的方法。
2、具体的，涉及fty720在制备诱导aml细胞凋亡、抑制aml细胞活性、抑制aml细胞的集落形成能力和/或增加aml细胞内ros含量的药物中的用途。
3、进一步的，所述aml细胞为患者原代aml细胞或kg1细胞。
4、本专利技术还涉及fty720在制备抑制s1pr1和/或诱导急性髓系白血病细胞凋亡从而治疗急性髓细胞白血病、预防及治疗难治型急性髓细胞白血病的药物中的用途。
5、本专利技术还涉及fty720在制备降低白血病细胞的干性或靶向白血病干细胞药物中的用途。
6、本专利技术还涉及一种fty720和蒽环类化疗药物联合制剂。还涉及所述的fty720和蒽环类化疗药物的联合制剂在制备诱导aml细胞凋亡、抑制aml细胞活性、抑制aml细胞的集落形成能力和/或增加aml细胞内ros含量的药物的用途。
7、还涉及所述的fty720和蒽环类化疗药物的联合制剂在制备抑制s1pr1和/或诱导急性髓系白血病细胞凋亡从而治疗急性髓细胞白血病、预防及治疗难治型急性髓细胞白血病的药物中的用途。
8、具体的，所述蒽环类化疗药物为多柔比星、表柔比星、柔红霉素、伊达比星、阿柔比星、奈莫柔比星、pixantrone和戊柔比星或其衍生物。
9、本申请首先评估了fty720对kg1细胞的影响。kg1是一种aml细胞系，其中cd34+cd38本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.FTY720在制备诱导AML细胞凋亡、抑制AML细胞活性、抑制AML细胞的集落形成能力和/或增加AML细胞内ROS含量的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述AML细胞为原代AML细胞或KG1细胞。
3.FTY720在制备抑制S1PR1和/或诱导急性髓系白血病细胞凋亡从而治疗急性髓细胞白血病、预防及治疗难治型急性髓细胞白血病的药物中的用途。
4.FTY720在制备降低白血病细胞的干性或靶向白血病干细胞药物中的用途。
5.一种FTY720和蒽环类化疗药物联合制剂，其特征在于，所述蒽环类化疗药物为多柔比星、表柔比星、柔红霉素、伊达比星、阿柔比星、奈莫柔比星、pixantrone和戊柔比星或其衍生物。
6.FTY720和蒽环类化疗药物的联合制剂在制备诱导AML细胞凋亡、抑制AML细胞活性的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述AML细胞为原代AML细胞或KG1细胞。
8.根据权利要求6或7所述的用途，其特征在于，所述蒽环类化疗药物为多柔比星、表柔比星、柔红霉素
9.FTY720和蒽环类化疗药物的联合制剂在制备抑制S1PR1和/或诱导急性髓系白血病细胞凋亡从而治疗急性髓细胞白血病、预防及治疗难治型急性髓细胞白血病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述蒽环类化疗药物为多柔比星、表柔比星、柔红霉素、伊达比星、阿柔比星、奈莫柔比星、pixantrone和戊柔比星或其衍生物。
...【技术特征摘要】
1.fty720在制备诱导aml细胞凋亡、抑制aml细胞活性、抑制aml细胞的集落形成能力和/或增加aml细胞内ros含量的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述aml细胞为原代aml细胞或kg1细胞。
3.fty720在制备抑制s1pr1和/或诱导急性髓系白血病细胞凋亡从而治疗急性髓细胞白血病、预防及治疗难治型急性髓细胞白血病的药物中的用途。
4.fty720在制备降低白血病细胞的干性或靶向白血病干细胞药物中的用途。
5.一种fty720和蒽环类化疗药物联合制剂，其特征在于，所述蒽环类化疗药物为多柔比星、表柔比星、柔红霉素、伊达比星、阿柔比星、奈莫柔比星、pixantrone和戊柔比星或其衍生物。
6.fty720和蒽环类化...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄晓军，王语晴，任悦，牛丽婷，
申请(专利权)人：北京大学人民医院，
类型：发明
国别省市：
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