【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化合物合成，具体涉及一种galnac类化合物的合成工艺。
技术介绍
1、galnac(n-乙酰半乳糖胺)偶联是最常用的小核酸药物递送系统之一。galnac是唾液酸受体asgpr的靶向性配体，与肝脏表面细胞具有较高的亲和力和内化能力。galnac共价缀合到不同序列的小核酸药物分子，形成多糖-小核酸的缀合物，利用galnac与肝细胞特异性表达的asgpr之间的结合能力，将药物精准地递送到肝脏中，进入细胞内形成内涵体，从而实现向肝细胞的特异性递送，并通过细胞内吞作用使药物进入细胞发挥功能。
2、目前，合成galnac偶联的核心化合物分子l96及其类似物的工艺方法，存在合成工艺复杂，合成产率、纯度较低的问题。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种galnac类化合物的合成工艺，该合成工艺能够合成galnac-l96及其类似物，此外，该合成工艺简单，合成目标产物产率和纯度较高。
2、为了实现本专利技术的上述目的，特采用以下技术方案：
3、本专利技术提供了一种galnac类化合物的合成工艺，所述galnac类化合物的结构式为其中，k、i、m、n为正整数；
4、所述合成工艺包括如下步骤：
5、(1)三羟甲基硝基甲烷和丙烯酸叔丁酯溶于溶剂中，再加入碱进行搅拌反应、萃取，收集有机相，向有机相中加入酸继续搅拌反应，去除溶剂、分离提纯，得到化合物1；
6、(2)将化合物c滴加至化合物b溶液中并进行搅拌反应，减
7、(3)将化合物1和羰基二咪唑添加至四氢呋喃中并搅拌活化，待活化结束后滴加化合物2，再加入三乙胺继续搅拌反应，去除溶剂后加入饱和食盐水，然后进行萃取，将有机相进行浓缩、分离提纯，得到化合物3；
8、(4)将d-氨基半乳糖五乙酸酯和化合物3溶于二氯甲烷中，然后在低温、氮气保护下，滴加三氟甲磺酸三甲基硅脂的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，升温至室温进行搅拌反应，待反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，再分离有机相、浓缩、分离提纯，得到化合物4；
9、(5)在氮气保护下，向化合物4的甲醇溶液中添加钯碳，再充入氢气并在加压条件下进行搅拌反应，待反应结束后，经过硅藻土过滤、洗涤、浓缩，得到化合物5；
10、(6)将(2r,4s)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸溶于四氢呋喃中，然后，在氮气保护下，加入硼烷二甲硫醚络合物进行反应，再经淬灭、去除溶剂、提纯，得到化合物6；
11、(7)将化合物6溶于吡啶，在加入dmap并搅拌，得到化合物6的吡啶溶液，在氮气保护下，将4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷的吡啶溶液滴加至化合物6的吡啶溶液中进行搅拌反应，待反应结束去除溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液，再经萃取，收集有机相、洗涤、干燥、分离提纯，得到化合物7；
12、(8)将化合物d与二氯亚砜混合、加热回馏并搅拌，去除二氯亚砜，得到白色固体；将n-羟基琥珀酰亚胺的二氯甲烷溶液滴加至白色固体的二氯甲烷溶液中进行搅拌反应，再向反应产物汇总加入饱和碳酸氢钠溶液，分离有机相、洗涤、干燥、去除有机溶剂，得到固体化合物8，其中，化合物d的结构式为
13、
14、(9)将化合物8、hbtu和n,n-二异丙基乙胺添加至dmf中，然后，在搅拌条件下，再加入化合物7进行反应，待反应结束后，去除溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液，萃取收集有机相、洗涤、干燥、分离提纯，得到化合物9；
15、(10)将化合物5、化合物9和n,n-二异丙基乙胺添加至四氢呋喃中进行搅拌反应，待反应结束后，去除有机溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液，萃取收集有机相、洗涤、干燥、分离提纯，得到化合物10；
16、将化合物10、化合物e和dmap添加至乙腈中进行搅拌反应，待反应结束后，去除有机溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液，萃取收集有机相，向有机相中加入碱，去除有机溶剂，分离提纯，即得所述galnac类化合物，其中，化合物e的结构式为
17、优选地，所述步骤(1)中，三羟甲基硝基甲烷和丙烯酸叔丁酯的摩尔比为1∶(4.5～5.5)；
18、溶剂为体积比为(1.8～2.2)∶1的dmso和蒸馏水的混合液；
19、碱的添加浓度为0.15～0.2m；
20、搅拌反应时间不低于10h，反应温度为室温；萃取采用的萃取剂为乙酸乙酯；
21、继续搅拌反应时间不低于10h，温度为室温。
22、优选地，所述步骤(2)中，化合物c和化合物b的摩尔比为1∶(0.8～1.2)；
23、搅拌反应温度为室温，反应时间不低于10h。
24、优选地，所述步骤(3)中，化合物1和羰基二咪唑的摩尔比为1∶(3～5)；
25、三乙胺的添加量与化合物1的摩尔比为(1.8～2.2)∶1；
26、继续搅拌反应时间不低于10h；
27、萃取采用的溶剂为dcm。
28、优选地，所述步骤(4)中，d-氨基半乳糖五乙酸酯、化合物3和三氟甲磺酸三甲基硅酯的质量比为(120～130)∶(80～85)∶(75～80)；
29、搅拌反应时间不低于10h。
30、优选地，所述步骤(5)中，加压压力为1～4个大气压，搅拌反应时间为11～13h，反应温度为室温。
31、优选地，所述步骤(6)中，(2r,4s)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸和硼烷二甲硫醚络合物的摩尔比为1∶(2.5～3.5)；
32、反应温度为室温，反应时间为8～12h。
33、优选地，所述步骤(7)中，化合物6和4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷的摩尔比为1：(0.5～1.5)；
34、搅拌反应时间不低于12h。
35、优选地，所述步骤(8)中，化合物d与n-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1∶(1～1.5)；
36、搅拌反应时间为8～12h；
37、所述步骤(9)中，化合物8、hbtu、n,n-二异丙基乙胺和化合物7的摩尔比为(0.4～0.6)∶(0.5～0.6)∶(0.55～0.65)∶(0.4～0.6)；
38、反应时间不低于10h。
39、优选地，所述步骤(10)中，化合物5、化合物9和n,n-二异丙基乙胺的摩尔比为(0.05～0.07)∶(0.6～0.7)∶(0.07～0.08)；化合物5、化合物9和n,n-二异丙基乙胺添加至四氢呋喃中进行搅拌反应的时间为20～28h；
40、化合物10、化合物e和dmap的摩尔比为(0.03～0.05)∶(0.07～0.09)∶(0.1～0.15)；化合物10、化合物e和dmap添加至乙腈中进行搅拌反应的时间为10～14h。
41、与现有技术相比，本专利技术的有益效果至少包括：
42、本专利技术合成方法能够合成galnac-l96及其类似物，本本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种GalNAc类化合物的合成工艺，其特征在于，所述GalNAc类化合物的结构式为其中，k、I、m、n为正整数；
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，三羟甲基硝基甲烷和丙烯酸叔丁酯的摩尔比为1∶(4.5～5.5)；
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中，化合物C和化合物B的摩尔比为1∶(0.8～1.2)；
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中，化合物1和羰基二咪唑的摩尔比为1∶(3～5)；
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)中，D-氨基半乳糖五乙酸酯、化合物3和三氟甲磺酸三甲基硅酯的质量比为(120～130)∶(80～85)∶(75～80)；
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(5)中，加压压力为1～4个大气压，搅拌反应时间为11～13h，反应温度为室温。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(6)中，(2R,4S)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸和硼烷二甲硫醚络合物的
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(7)中，化合物6和4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷的摩尔比为1：(0.5～1.5)；
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(8)中，化合物D与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1∶(1～1.5)；
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(10)中，化合物5、化合物9和N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为(0.05～0.07)∶(0.6～0.7)∶(0.07～0.08)；化合物5、化合物9和N,N-二异丙基乙胺添加至四氢呋喃中进行搅拌反应的时间为20～28h；
...【技术特征摘要】
1.一种galnac类化合物的合成工艺，其特征在于，所述galnac类化合物的结构式为其中，k、i、m、n为正整数；
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中，三羟甲基硝基甲烷和丙烯酸叔丁酯的摩尔比为1∶(4.5～5.5)；
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中，化合物c和化合物b的摩尔比为1∶(0.8～1.2)；
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中，化合物1和羰基二咪唑的摩尔比为1∶(3～5)；
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)中，d-氨基半乳糖五乙酸酯、化合物3和三氟甲磺酸三甲基硅酯的质量比为(120～130)∶(80～85)∶(75～80)；
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(5)中，加压压力为1～4个...
【专利技术属性】
技术研发人员：孙刚，孙宏伟，张鹏涛，张玉芬，
申请(专利权)人：苏州盛诺维生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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